癌癥，又稱惡性腫瘤，是嚴(yán)重危害人類健康和生命的重大疾病之一。根據(jù)國(guó)際著名癌癥期刊《CA: A Cancer Journal for Clinicians》關(guān)于中國(guó)癌癥情況的最新報(bào)道顯示，2015 年中國(guó)約有 429.2 萬例新發(fā)癌癥病例和281.4萬例癌癥死亡病例，分別占全球新發(fā)和死亡病例的22%和 27%。癌癥正成為危害中國(guó)公共衛(wèi)生安全的重要因素。因此，對(duì)于癌癥及時(shí)、高效、精準(zhǔn)的診療，不僅關(guān)系到人民的生命健康和生活質(zhì)量，也關(guān)系到經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的可持續(xù)發(fā)展。傳統(tǒng)的腫瘤治療方法主要包括手術(shù)切除、化學(xué)藥物治療（化療）和放射治療（放療）。但是由于手術(shù)過程中腫瘤組織不易標(biāo)識(shí)，且原癌細(xì)胞易轉(zhuǎn)移，會(huì)導(dǎo)致術(shù)后易復(fù)發(fā)。而化療和放療對(duì)正常組織也有顯著的殺傷效果，副作用大，并且腫瘤細(xì)胞對(duì)化療和放療容易產(chǎn)生耐受。因此，發(fā)展新型高效的腫瘤治療方法成為研究的熱點(diǎn)。
近年來，隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展，基于納米藥物的腫瘤治療新方法，包括光動(dòng)力治療、光熱治療、免疫療法等，不斷地被開發(fā)和研究，然而這些治療手段大多尚處于基礎(chǔ)研究或臨床試驗(yàn)階段，并且面臨一系列的挑戰(zhàn)和難題。例如，關(guān)于納米藥物在實(shí)體瘤中的高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)（enhanced permeability and retention effect，EPR）就是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)之一。EPR效應(yīng)是指一些特定大小的大分子物質(zhì)（如脂質(zhì)體、納米顆粒以及一些大分子藥物）更容易滲透進(jìn)入腫瘤組織并長(zhǎng)期滯留（和正常組織相比）的現(xiàn)象。在其發(fā)現(xiàn)之初，EPR 效應(yīng)一度被認(rèn)為是癌癥的阿基琉斯之踵，使納米藥物高效地富集在腫瘤部位，使得腫瘤治療成為可能。然而，最新的研究表明，納米藥物的平均腫瘤攝取量?jī)H為注射劑量的 0.7%。其實(shí)，納米藥物遞送到腫瘤組織和細(xì)胞中，需經(jīng)歷一個(gè)復(fù)雜而漫長(zhǎng)的過程。在這個(gè)過程中，首先納米藥物需要避免機(jī)體的免疫監(jiān)視，以防止血清調(diào)理素蛋白捕獲；其次納米藥物需要在腫瘤部位選擇性滲出，并克服癌細(xì)胞的內(nèi)滲，透過腫瘤周圍支持組織，躲避巨噬細(xì)胞的攝取，克服較高的間質(zhì)液壓，通過緩慢擴(kuò)散在整個(gè)腫瘤中均勻分布。相對(duì)于這一復(fù)雜的過程，傳統(tǒng)的 EPR 模型過于簡(jiǎn)單，不足以預(yù)測(cè)腫瘤中納米藥物的富集量。此外，納米藥物在腫瘤中的富集不僅受EPR 這種被動(dòng)靶向效應(yīng)的影響，也與納米藥物的主動(dòng)靶向官能團(tuán)密切相關(guān)。尤為關(guān)鍵的是，腫瘤的類型與尺寸也顯著地影響著納米藥物在腫瘤部位的富集和治療效果。因而，原位實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)納米藥物在體內(nèi)的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）及排泄（excretion）過程和及時(shí)評(píng)價(jià)治療效果，成為納米醫(yī)學(xué)在癌癥治療中的關(guān)鍵問題。
診療一體化（theranostics）一詞，1998年由John Funkhouser第一次提出，其將診療一體化定義為“根據(jù)疾病狀態(tài)干預(yù)治療手段的能力”（theability to affect therapy or treatment of a disease state）。隨著診療一體化的快速蓬勃發(fā)展，其定義也有了更廣泛的擴(kuò)充，現(xiàn)在普遍認(rèn)為，診療一體化是一種將疾病的診斷或監(jiān)測(cè)與治療有機(jī)結(jié)合的新型生物醫(yī)學(xué)技術(shù)。近年來，研究人員開發(fā)了一系列能夠?qū)崿F(xiàn)癌癥診療一體化的納米藥物，為人類克服癌癥帶來新的希望。以下簡(jiǎn)介癌癥診療一體化的發(fā)展歷程，并分析診療一體化在癌癥診斷和治療過程中的特殊優(yōu)勢(shì)，然后結(jié)合最新的研究進(jìn)展介紹各類納米診療劑的構(gòu)建及其特點(diǎn)，最后展望癌癥診療一體化未來的發(fā)展方向。
癌癥診療一體化的優(yōu)勢(shì)
由于診療一體化將診斷和治療功能整合為一體，因此相對(duì)于單一的診斷或治療手段具有明顯的優(yōu)勢(shì)。具體而言，癌癥的診療一體化在患者分層及個(gè)性化醫(yī)療、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)納米藥物治療過程和反饋納米藥物治療效果等方面均展現(xiàn)巨大潛力。
患者分層及個(gè)性化醫(yī)療
在常規(guī)納米醫(yī)學(xué)研究中，研究人員通常專注于研究納米藥物的成分、尺寸、形貌和表面修飾等因素對(duì)于腫瘤治療效果的影響，而往往忽視對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行“患者分層”。因?yàn)閭€(gè)體差異，即使相同的腫瘤模型，不同動(dòng)物個(gè)體腫瘤對(duì)納米藥物攝取量也會(huì)不同。在基礎(chǔ)研究中，通常使用異種移植方式在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上生長(zhǎng)體積較小的實(shí)體瘤，并認(rèn)為這類實(shí)體瘤中腫瘤組織較為均一。但是，由于不同動(dòng)物個(gè)體間體質(zhì)的差別，其腫瘤組織的生理學(xué)特性，包括組織的纖維化程度以及血管系統(tǒng)的密度和結(jié)構(gòu)完整性也不盡相同。這使得不同個(gè)體間腫瘤組織的 EPR 效應(yīng)也有明顯差別，因而會(huì)影響納米藥物在腫瘤組織的富集、滯留及其后續(xù)治療效果（圖 1）。例如，在Karathanasis等的研究中，首先將碘標(biāo)記的脂質(zhì)體納米探針注射到乳腺腫瘤異種移植物的大鼠中，通過乳房 X線照相術(shù)評(píng)估腫瘤對(duì)納米藥物攝取能力。然后根據(jù)腫瘤對(duì)納米藥物攝取量的高和低，將大鼠分別歸為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組，再對(duì)兩組大鼠使用等量的阿霉素裝載的脂質(zhì)體進(jìn)行治療。研究發(fā)現(xiàn)兩組大鼠呈現(xiàn)出顯著療效差異：預(yù)后良好組的腫瘤生長(zhǎng)速度明顯慢于預(yù)后不良組。結(jié)果表明，即使在人工異種移植腫瘤模型中，不同個(gè)體間的同種腫瘤組織仍然存在顯著差異，而這種個(gè)體差異造成的腫瘤生理性質(zhì)的差異在大型動(dòng)物中更為明顯。例如，在一項(xiàng)針對(duì)犬科動(dòng)物的研究當(dāng)中，利用正電子發(fā)射斷層掃描-計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）對(duì) 64Cu標(biāo)記的脂質(zhì)體進(jìn)行追蹤發(fā)現(xiàn)，基于EPR效應(yīng)使納米藥物在腫瘤組織富集對(duì)于7個(gè)癌瘤（上皮組織來源的惡性腫瘤，Carcinoma）中的 6 個(gè)病例有效，而對(duì)于 4個(gè)肉瘤（非上皮組織來源的惡性腫瘤，sarcoma）病例僅 1例有效。因此，在基礎(chǔ)研究中，需要更充分地考慮腫瘤的異質(zhì)性帶來的影響。目前，在已有的腫瘤模型的基礎(chǔ)上，需要開發(fā)更多不同類型的腫瘤模型，特別是人源腫瘤模型，才能獲取更具參考價(jià)值的臨床前研究數(shù)據(jù)。
圖 1 納米診療劑在腫瘤組織中的輸運(yùn)
在針對(duì)人類患者的臨床試驗(yàn)中，這種個(gè)體差異引起的腫瘤治療效果差別更為明顯，并且常常體現(xiàn)為死亡率的顯著差別。在一項(xiàng)關(guān)于腸癌篩查的臨床研究中，挪威的研究人員對(duì)9.8678萬名50~64歲的志愿者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)14.8年（中位時(shí)間）的隨訪。研究表明，乙狀結(jié)腸鏡檢查對(duì)腸癌的發(fā)生率和死亡率的影響存在顯著的性別差異：乙狀結(jié)腸鏡檢查可以有效降低男性中腸癌的發(fā)生率和死亡率，然而對(duì)于女性則無效。將志愿者分為以下組別：7.8126萬人不做任何篩查；余下的人隨機(jī)分配到兩個(gè)不同的篩查組，其中 1.0271 萬人只做乙狀結(jié)腸鏡檢查，另外 1.0281 萬人同時(shí)做乙狀結(jié)腸鏡與免疫化學(xué)糞便潛血試驗(yàn)檢查。在隨訪過程中，篩查組男性腸癌發(fā)生率和死亡率分別為 1.72%和 0.49%，這兩項(xiàng)數(shù)據(jù)都明顯低于對(duì)照組的 2.50%和 0.81%。然而，在女性中，篩查組的發(fā)病率和死亡率分別為 1.86%和0.60%，這兩項(xiàng)數(shù)據(jù)與對(duì)照組的 2.05%和 0.59%并無顯著差異。這表明在人類患者的腫瘤差異性中，性別是一項(xiàng)重要的影響因素，并且即使采用了常規(guī)的篩查和分層方法，并不能完美解決個(gè)體性差異在腫瘤診療中的影響。在另一項(xiàng)關(guān)于直腸癌的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)美 國(guó) 國(guó) 立 綜 合 癌 癥 網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦的治療方法對(duì)于50歲以下的患者不一定有效。根據(jù)NCCN指南的推薦，對(duì)于 I 期直腸癌進(jìn)行手術(shù)切除，而對(duì) II、III 期的直腸癌則使用全腸系膜切除術(shù)聯(lián)合放化療。研究人員發(fā)現(xiàn)NCCN的指南整體上來說還是很有指導(dǎo)意義的，對(duì) I期患者和 50歲以上的 II、III期患者，按指南治療的患者生存率都要高于沒按指南治療的。尤其是 50 歲以上的II、III 期患者，指南推薦的療法能將生存率提高14%。然而對(duì)于 50歲以下的 II、III期患者，是否按指南治療對(duì)他們的生存率沒有明顯影響。這個(gè)結(jié)果表明，對(duì)于50歲以下的患者，可以考慮適當(dāng)減少化療，以減少相關(guān)的副作用和并發(fā)癥，提高其生活質(zhì)量。而且，這類由于個(gè)體差異導(dǎo)致的腫瘤差異性，即使采用最前沿的治療方法也無法避免。在一項(xiàng)最新的免疫治療研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)：采用 PD-1 抗體作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，激活自身免疫系統(tǒng)里的T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的治療方法，并不適用于所有人群。研究發(fā)現(xiàn)，患者腫瘤組織里除了有殺傷腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞，還有大量與腫瘤無關(guān)的用于識(shí)別病毒的 T細(xì)胞，而這些 T細(xì)胞并不會(huì)作用于腫瘤細(xì)胞，這類 T 細(xì)胞所占的比例直接影響免疫治療的效果。在那些預(yù)后不良的癌癥患者的腫瘤組織中，這類識(shí)別病毒的 T細(xì)胞占比更大。該研究結(jié)果表明，腫瘤生理特性包括 EPR效應(yīng)、含氧量和自身免疫系統(tǒng)等，均存在顯著的個(gè)體差異，直接影響各種腫瘤治療的療效。
個(gè)體差異使得統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案對(duì)于不同的癌癥患者并不能獲得最佳療效，因此個(gè)性化醫(yī)療成為大勢(shì)所趨。根據(jù)全球領(lǐng)先的個(gè)性化醫(yī)療機(jī)構(gòu)——美國(guó)安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）給出的解釋，個(gè)性化醫(yī)療作為一種癌癥治療策略，其核心思想是基于各類腫瘤標(biāo)志物以及腫瘤細(xì)胞對(duì)治療的反應(yīng)，分析患者對(duì)特定治療手段響應(yīng)的可能性，并結(jié)合考慮患者的遺傳因素可能導(dǎo)致的對(duì)藥物代謝、響應(yīng)和毒性的不同表現(xiàn)，同時(shí)綜合患者的腫瘤分子譜、腫瘤部位和其他生理特征，制定出一套針對(duì)個(gè)人的最優(yōu)治療方案。從以上定義可以看出，在個(gè)性化醫(yī)療當(dāng)中，各類診斷和治療手段需要在整個(gè)治療的過程中有機(jī)結(jié)合，這完全與癌癥診療一體化的理念不謀而合，因而，開發(fā)融合診斷和治療功能的癌癥診療一體化技術(shù)將有力推動(dòng)個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展。
實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)納米藥物治療過程
在腫瘤治療中，納米藥物在腫瘤組織的分布情況直接關(guān)系到療效，因此這也是納米藥物開發(fā)中需要考慮的關(guān)鍵問題。然而，納米藥物的分布與腫瘤的各項(xiàng)生理特征（如間質(zhì)液壓、支持組織厚度和血管密度等）密切相關(guān)。對(duì)于腫瘤組織的中心區(qū)域，納米藥物通常更難擴(kuò)散進(jìn)去，而這類中心區(qū)域的腫瘤細(xì)胞往往具有更強(qiáng)的致癌能力，易于引起腫瘤的復(fù)發(fā)。由于各類活體顯微成像技術(shù)均具有很好的時(shí)間和空間分辨率，因此，在納米藥物研發(fā)中，通常利用這些成像技術(shù)研究納米診療劑在腫瘤組織中的分布，并分析它們與腫瘤組織的相互作用。在一項(xiàng)關(guān)于溫敏脂質(zhì)體裝載化療藥物阿霉素的研究中，研究人員通過觀察阿霉素自身在約590 nm的紅色熒光，發(fā)現(xiàn)這種溫控釋放阿霉素的策略能夠有效提高阿霉素在腫瘤組織中心部位的分布，這為提高阿霉素類化療藥的治療效果和降低毒副作用提供了新的思路。在另一項(xiàng)關(guān)于納米藥物的輸運(yùn)過程的研究當(dāng)中，研究人員通過活體激光共聚焦掃描顯微鏡觀察膠束粒子在腫瘤中的輸運(yùn)，顛覆了腫瘤血管通透性是單一靜態(tài)過程的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。研究方向除血管壁間隙的靜態(tài)輸運(yùn)過程外，腫瘤血管的通透性還包括另一種動(dòng)態(tài)“噴發(fā)”過程，在這個(gè)“噴發(fā)”過程中，血管壁爆裂并形成短暫的劇烈向外流體流，從而使膠束粒子進(jìn)入腫瘤間質(zhì)，這些隨機(jī)“噴發(fā)”可以解釋納米藥物在腫瘤血管中的增強(qiáng)外滲現(xiàn)象。總之，活體顯微成像技術(shù)可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)納米藥物治療過程。
然而，在臨床治療過程中，考慮到一些顯微成像技術(shù)的侵入性，往往無法直接應(yīng)用到人體，取而代之的是核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、X 射線電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（X-ray CT）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emissioncomputed tomography，PET）、超聲成像（ultrasoundimaging，USI）等各類結(jié)構(gòu)或功能性成像技術(shù)。例如，研究人員將臨床批準(zhǔn)的釓基MRI造影劑（gadolinium-diethylenetriaminepentaacetic acid，Gd-DTPA）和鉑基化療藥物（Dichloro（1,2-Diaminocyclohexane）Platinum(II)，DACHPt）組裝在聚合物膠束中作為納米診療劑，利用 MRI可以追蹤納米診療劑在腫瘤內(nèi)部的分布，鉑的 X射線光譜也進(jìn)一步證實(shí)化療藥物與MRI造影劑的腫瘤組織分布一致。該研究表明：將現(xiàn)有造影劑與抗癌藥物共同裝載在同一納米顆粒中是研發(fā)納米診療劑的有效方法。納米診療劑不但能夠揭示其在腫瘤組織中的實(shí)時(shí)分布，還能用來監(jiān)測(cè)抗癌藥物在腫瘤組織中的可控釋放。例如，在錳基或釓基 MRI造影劑中，T1加權(quán)像的強(qiáng)度與錳離子或釓離子周圍的水環(huán)境密切相關(guān)，因而可以利用脂質(zhì)體同時(shí)包覆MRI 造影劑和抗癌藥物，在脂質(zhì)體破裂釋放抗癌藥物時(shí)，錳基或釓基 MRI造影劑同時(shí)被釋放到水環(huán)境中，引起 T1加權(quán)像強(qiáng)度的顯著增強(qiáng)，可以用于監(jiān)測(cè)納米診療劑中抗癌藥物的釋放過程。
此外，納米診療劑還可以用于可激活的腫瘤治療。在前述診療劑中，起治療作用的通常是化療藥物，這些藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞，不需要外界刺激激活。為了減小抗癌藥物的副作用，優(yōu)化其可控性，研究人員開發(fā)了光動(dòng)力療法、光熱療法等基于外界刺激的新型腫瘤治療方法。在光動(dòng)力療法和光熱療法中，納米藥物在外界激發(fā)光的照射下，分別產(chǎn)生具有細(xì)胞殺傷效果的活性氧物質(zhì)或熱效應(yīng)，從而可控地殺死腫瘤細(xì)胞。由于這些納米藥物只有在特定外界刺激下，才具有腫瘤殺傷作用，因而選擇最佳的外界刺激時(shí)機(jī)，對(duì)于后繼療效至關(guān)重要。納米藥物在腫瘤部位的富集是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，先是基于被動(dòng)靶向或主動(dòng)靶向在腫瘤組織富集，然后隨代謝過程從腫瘤組織中被清除。只有當(dāng)納米藥物在腫瘤組織濃度最高時(shí)進(jìn)行激活治療，才會(huì)獲得最佳的腫瘤殺傷效果。為了減小治療對(duì)正常組織的傷害，納米藥物在正常組織中的濃度變化也十分關(guān)鍵。因而為了制定最優(yōu)的治療方案，需要綜合考慮納米藥物在腫瘤組織和正常組織中的濃度變化，以獲得較好的治療效果和低的副作用。使用納米診療劑，將成像和治療功能整合在一起，可以實(shí)時(shí)掌握納米藥物在腫瘤組織中的動(dòng)態(tài)分布，從而把握最佳的刺激時(shí)機(jī)。例如，在一項(xiàng)關(guān)于卟啉自組裝納米診療劑的研究當(dāng)中，研究人員將64Cu 標(biāo)記在卟啉上用于PET成像，而卟啉本身能起到光熱治療作用。通過檢測(cè) 64Cu的分布信號(hào)，研究人員發(fā)現(xiàn)納米診療劑在腫瘤組織和正常組織中的濃度比最大為 6∶1，并選擇此時(shí)為刺激窗口，從而獲得最優(yōu)治療效果。
反饋納米藥物治療效果
利用納米診療劑及時(shí)反饋納米藥物的治療效果，有利于根據(jù)最新的病情發(fā)展及時(shí)調(diào)整治療方案。在基礎(chǔ)研究中，對(duì)納米藥物的治療效果的評(píng)價(jià)，通常是通過測(cè)量動(dòng)物模型中腫瘤組織的體積。然而，這樣的反饋手段，在臨床應(yīng)用中并不適用，特別是對(duì)于組織深處或內(nèi)臟器官的腫瘤。因而，開發(fā)出能夠及時(shí)反饋納米藥物治療效果的新型手段尤為重要。腫瘤組織微環(huán)境中的許多生理特性異于正常組織，包括較低的 pH值和乏氧環(huán)境等，這些生理指標(biāo)的變化同時(shí)反映著腫瘤組織的變化。例如，將 pH值指示分子或氧含量指示分子與抗癌藥物結(jié)合，有望及時(shí)反饋納米藥物的治療效果。為了達(dá)到及時(shí)反饋療效的目的，指示分子需要具備以下特征：首先，這需要指示分子與抗癌藥物有不同的靶向功能，且在腫瘤組織內(nèi)部各自獨(dú)立工作、互不影響。更重要的是要求指示分子具有相對(duì)較長(zhǎng)的腫瘤滯留時(shí)間，這是因?yàn)橹甘痉肿雍涂拱┧幬镒鳛榧{米診療劑同時(shí)到達(dá)腫瘤部位后，腫瘤治療周期需要一定的時(shí)間，腫瘤微環(huán)境也是一個(gè)緩慢變化的過程，因此要求指示分子在較長(zhǎng)的時(shí)間范圍內(nèi)，能滯留在腫瘤組織，從而保證其所反饋的治療效果具有持續(xù)性。
鑒于設(shè)計(jì)和制備具有療效反饋功能的納米診療劑十分困難，目前常采用的是分步給藥方式，首先使用的是抗癌藥物，一段時(shí)間后再使用各類指示分子用于檢驗(yàn)治療效果。例如，在一項(xiàng)評(píng)估抗癌藥物Everolimus對(duì)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者療效的研究中，研究人員使用89Zr-bevacizumab 示蹤分子，利用PET成像評(píng)價(jià)治療效果。通過采集13位患者在Everolimus用藥2周和6周后的 PET圖像，并與用藥前進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表明89Zr-bevacizumab 示蹤分子能有效反應(yīng) Everolimus 對(duì)腫瘤治療效果。
雖然在利用納米診療劑反饋腫瘤療效的道路上仍然面臨很多困難，一些最新的研究成果鼓舞著科學(xué)家繼續(xù)奮進(jìn)。例如，將溫度指示劑與光熱材料結(jié)合，設(shè)計(jì)能反饋治療溫度的光熱納米診療劑。在這項(xiàng)研究中，研究人員利用上轉(zhuǎn)換納米材料發(fā)光離子中不同發(fā)光能級(jí)對(duì)溫度的不同靈敏度，設(shè)計(jì)了隨溫度變化不同發(fā)射峰相對(duì)強(qiáng)度線性變化的比例性溫度指示劑。研究人員在上轉(zhuǎn)換納米材料表面包覆一層具有光熱效應(yīng)的碳納米層，制備光熱納米診療劑，通過觀察溫度指示劑不同發(fā)射峰的相對(duì)強(qiáng)度獲取光熱治療的溫度。雖然這種納米診療劑不能直接反饋治療效果，但是由于光熱治療的溫度決定了其腫瘤治療的效果，所以可以起到間接反饋的作用，這項(xiàng)研究充分體現(xiàn)了納米診療劑在反饋療效方面的優(yōu)勢(shì)。
納米診療劑的構(gòu)建
實(shí)現(xiàn)癌癥的診療一體化的核心技術(shù)在于合理設(shè)計(jì)納米診療劑，將診斷劑與治療劑整合到同一載體納米粒子是構(gòu)建納米診療劑的基本思路（圖2）。
圖2 納米診療劑的構(gòu)建
診斷劑
常見的醫(yī)學(xué)成像造影劑主要包括熒光造影劑、核磁造影劑、X 射線造影劑、核素造影劑、超聲造影劑等（圖3）。
圖3 常見的醫(yī)學(xué)成像造影劑
1）熒光造影劑。 由于光學(xué)信號(hào)具有良好的可控性且易于被捕獲和分辨，因而基于光學(xué)信號(hào)的診斷和成像技術(shù)在診療一體化中被廣泛應(yīng)用。熒光信號(hào)是最常用的光學(xué)信號(hào)，研究人員通過調(diào)節(jié)各種熒光分子或納米粒子的熒光，開發(fā)了多種熒光造影劑，包括常見的有機(jī)熒光染料、量子點(diǎn)、稀土摻雜納米粒子等。
有機(jī)熒光染料是一類能夠在特定波長(zhǎng)光激發(fā)下產(chǎn)生熒光發(fā)射的有機(jī)小分子。有機(jī)熒光染料種類繁多，目前常用的包括熒光素類、羅丹明類、菁染料及BODIPY染料等。有機(jī)熒光染料普遍具有較高的量子產(chǎn)率、半峰寬較大且易于調(diào)節(jié)的激發(fā)和發(fā)射波長(zhǎng)、極短的熒光壽命、分子量小和較好的生物相容性等特點(diǎn)。但是有機(jī)熒光染料往往受制于其相對(duì)較差的光穩(wěn)定性，因而不利于長(zhǎng)期熒光監(jiān)測(cè)腫瘤組織的病理變化等。提高有機(jī)熒光染料的光穩(wěn)定性是目前研究的熱點(diǎn)之一。除此之外，將有機(jī)熒光染料的激發(fā)和發(fā)射紅移至紅外光區(qū)也有利于其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。這是由于相對(duì)于紫外光和可見光，紅外光具有更好的組織穿透性能，擴(kuò)展有機(jī)熒光染料在深層生物組織的應(yīng)用。其中，開發(fā)具有紅外II區(qū)熒光性能的有機(jī)熒光染料成為研究的熱點(diǎn)。另外，開發(fā)具有生物小分子響應(yīng)的有機(jī)熒光染料，能夠監(jiān)測(cè)生物組織中的動(dòng)態(tài)生理反應(yīng)，對(duì)癌癥的診療一體化具有重要意義。目前，常見包括可在活體中應(yīng)用的三磷酸腺苷響應(yīng)染料、氧含量指示劑染料和 pH值指示劑染料等。例如，研究人員開發(fā)了設(shè)計(jì)了具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光（AIE）特征的 pH值響應(yīng)性熒光造影劑，該造影劑納米粒子攜帶負(fù)電荷，在生理?xiàng)l件下顯示非常弱的熒光；在酸性的腫瘤組織中，該納米診療劑表面轉(zhuǎn)變?yōu)檎姾?，并聚集產(chǎn)生發(fā)光效果，實(shí)現(xiàn)了腫瘤酸環(huán)境激活的熒光成像。
量子點(diǎn)是一種納米級(jí)別的半導(dǎo)體，由于量子限域效應(yīng)，其連續(xù)的能帶分裂成分立的能級(jí)，能夠在激發(fā)光的激發(fā)下產(chǎn)生熒光發(fā)射。相對(duì)于有機(jī)熒光染料，量子點(diǎn)具有更好的光穩(wěn)定性，其發(fā)射光強(qiáng)度不會(huì)由于激發(fā)光長(zhǎng)時(shí)間照射引起其發(fā)光強(qiáng)度減弱。并且量子點(diǎn)的發(fā)射峰半峰寬較窄，能有效避免發(fā)射光譜交疊，更有利于多通道檢測(cè)或成像方面的應(yīng)用。量子點(diǎn)的發(fā)射峰位置易于調(diào)節(jié)，可以通過改變量子點(diǎn)的尺寸，獲得從可見光區(qū)到近紅外光區(qū)的不同發(fā)射峰。例如，硒化鎘量子點(diǎn)的發(fā)射峰隨粒子直徑增大而紅移，從粒徑 2 nm時(shí)藍(lán)色發(fā)光紅移至 8 nm粒徑時(shí)的紅色發(fā)光。由于量子點(diǎn)的激發(fā)峰一般處于紫外區(qū)，這使得發(fā)射光與激發(fā)光之間的斯托克斯位移較大，這有利于在生物醫(yī)學(xué)成像中排除激發(fā)光的干擾，更容易收集熒光信號(hào)。與有機(jī)熒光染料相似，量子點(diǎn)的熒光壽命一般也較小，約為數(shù) 10 ns。為了獲得生物相容性更好的量子點(diǎn)，研究人員在使用常規(guī)的 IV、II-VI，IV-VI 或 III-V 元素制備量子點(diǎn)的基礎(chǔ)上，還開發(fā)了一系列基于其他元素的量子點(diǎn)納米粒子，其中碳量子點(diǎn)（carbon dots，CDs）是研究的熱點(diǎn)之一。碳量子點(diǎn)不僅具有傳統(tǒng)量子點(diǎn)的發(fā)光性能與量子限域效應(yīng)，而且還具有水溶性好、生物毒性低和導(dǎo)電性好等優(yōu)勢(shì)，因而在生物檢測(cè)、醫(yī)學(xué)成像等領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。
稀土摻雜納米粒子也是一類常用的光學(xué)造影劑。這些納米粒子中的稀土離子具有豐富能級(jí)，能夠吸收激發(fā)光產(chǎn)生電子躍遷發(fā)射熒光。由于稀土離子中能級(jí)壽命較長(zhǎng)，使得稀土摻雜納米粒子的熒光壽命較長(zhǎng)，通常可達(dá) ms量級(jí)，這也是其作為基于熒光壽命成像技術(shù)的光學(xué)造影劑的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)稀土摻雜納米粒子所吸收的激發(fā)光光子與發(fā)射光光子的能量大小，激發(fā)光光子能量較大的稱為下轉(zhuǎn)換發(fā)光納米粒子，而發(fā)射光光子能量較大的稱為上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米粒子。通常情況下，電子躍遷過程中會(huì)有部分能量以熱量的形式損失，使得發(fā)射光光子能量通常低于激發(fā)光光子能量，因而下轉(zhuǎn)換發(fā)光是常見的熒光現(xiàn)象。上轉(zhuǎn)換現(xiàn)象的研究最早報(bào)道于1959年，Bloembergen在紅外量子探測(cè)器的研究中首次提出了激發(fā)態(tài)吸收的機(jī)理，即物質(zhì)首先吸收一個(gè)光子后被激發(fā)，然后處在激發(fā)態(tài)的該物質(zhì)再吸收一個(gè)光子，使其處于更高激發(fā)態(tài)，此時(shí)所發(fā)射的光子能量會(huì)大于激發(fā)光光子能量，也就是將 2個(gè)或多個(gè)能量較小的激發(fā)光光子轉(zhuǎn)換成一個(gè)能量較大的發(fā)射光光子。稀土摻雜上轉(zhuǎn)換納米粒子（如 NaYF4:Yb，Er/Tm/Ho，NaLuF4:Yb，Er/Tm，NaYF4:Nd，Yb，Er/Tm/Ho等）是較為成熟的上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料。這是由于稀土離子中存在大量壽命較長(zhǎng)的半穩(wěn)定的中間能級(jí)，能夠?yàn)槎啻喂庾游仗峁╇A梯，從而獲得較高的上轉(zhuǎn)換效率。隨著上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料的不斷發(fā)展，上轉(zhuǎn)換發(fā)光機(jī)理也被補(bǔ)充得更為完善，一般來說上轉(zhuǎn)換發(fā)光的機(jī)理可以歸納為激發(fā)態(tài)吸收上轉(zhuǎn)換、能量傳遞上轉(zhuǎn)換和光子雪崩 3種類型。近年來，稀土摻雜上轉(zhuǎn)換納米粒子作為一種新型光學(xué)造影劑在生物檢測(cè)及醫(yī)學(xué)成像等方面的應(yīng)用逐漸受到重視。與傳統(tǒng)熒光標(biāo)記物相比，稀土摻雜上轉(zhuǎn)換納米粒子具有毒性低、化學(xué)穩(wěn)定性好、光穩(wěn)定性好、發(fā)射峰半峰寬窄和反斯托克斯位移大等優(yōu)點(diǎn)。另外，稀土摻雜上轉(zhuǎn)換納米粒子的最大優(yōu)勢(shì)在于其使用紅外光作為激發(fā)光，在此激發(fā)條件下可以避免生物樣品自體熒光的干擾，從而降低檢測(cè)背景，提高信噪比。因此，上轉(zhuǎn)換納米顆粒作為生物標(biāo)記物在生物學(xué)、醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。
2）核磁造影劑。 核磁共振成像（ MRI ）是臨床常用的成像和診斷技術(shù)，在開發(fā)診療一體化技術(shù)上也有廣泛應(yīng)用。 MRI 是依據(jù)所釋放的能量在物質(zhì)內(nèi)部不同結(jié)構(gòu)環(huán)境中不同的衰減，通過外加梯度磁場(chǎng)檢測(cè)所發(fā)射出的電磁波，從而探知構(gòu)成這一物體原子核的位置和種類，并據(jù)此繪制物體內(nèi)部的結(jié)構(gòu)圖像。磁性納米材料可以用于 MRI 造影劑，利用其在梯度磁場(chǎng)下明顯異于人體組織的特性，從而獲得對(duì)比度增強(qiáng)的圖像。常見的 MRI 造影劑包括鐵基金屬氧化物、錳金屬氧化物和稀土離子配合物（如釓配合物）等。通過在磁性納米材料上引入具有腫瘤治療功能的物質(zhì)，即可實(shí)現(xiàn)診療一體化的目的。例如，研究人員設(shè)計(jì)了 MnO@Mn 3 O 4 的中空核殼結(jié)構(gòu)，其中 Mn 3 O 4 空腔可裝載化療藥物阿霉素，同時(shí)錳金屬氧化物作為優(yōu)良的 T 1 加權(quán)造影劑，可以實(shí)現(xiàn)基于 MRI 和化療的診療一體化。在另一項(xiàng)研究中，研究人員設(shè)計(jì)了 FePt 合金納米粒子，該磁性合金納米粒子可作為 MRI 造影劑，并且粒子中緩慢滲出的 Pt 還具有腫瘤殺傷功能，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了離子治療。
3）X射線造影劑。 基于 X 射線的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)在臨床上也被廣泛應(yīng)用， X 射線造影劑利用重原子對(duì) X 射線的更強(qiáng)的衰減效應(yīng)可以增強(qiáng)圖像的對(duì)比度。常見的 X 射線造影劑通常含有原子序數(shù)大的重原子，例如金納米粒子和鉍、鎢、鉈等元素?fù)诫s的納米粒子等。例如，研究人員利用金的重原子效應(yīng)，開發(fā)了葉酸修飾的金納米棒用于 X 射線成像指導(dǎo)的腫瘤診療。金納米棒具有很好的 X 射線吸收效應(yīng)，因而具有良好的 X 射線成像功能，同時(shí)也可作為放射治療的敏化劑。同時(shí)，金納米棒在紅外光區(qū)具有良好的光熱轉(zhuǎn)換效率，也可用于腫瘤的光熱治療。最終，有望實(shí)現(xiàn) X 射線成像指導(dǎo)的放療和光熱協(xié)同治療。
4）核素造影劑。 核素造影劑主要用于 PET 和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（ single-photonemission computed tomography ， SPECT ）中，這兩種成像技術(shù)主要利用適當(dāng)半衰期的放射性同位素作為造影劑，由于放射性衰變，釋放γ射線而獲得探測(cè)信號(hào)的方法。利用放射性核素標(biāo)記納米診療劑，可以實(shí)現(xiàn) PET/SPECT 影像。例如，利用人體內(nèi)生物色素——黑色素作為原料，通過仿生法成功合成了磁性黑色素納米顆粒，再利用黑色素能吸附金屬離子的特性，實(shí)現(xiàn)了快速一步放射性核素 64 Cu 百分百標(biāo)記。標(biāo)記后的納米探針可利用 PET 、 MRI 和光聲成像（ PAI ） 3 種成像模式同時(shí)指征腫瘤。再加上黑色素對(duì)近紅外區(qū)光有很強(qiáng)的吸收，具有優(yōu)越的光熱轉(zhuǎn)化效率，該探針在腫瘤部位蓄積后利用較低的激光照射便可達(dá)到高效的腫瘤光熱治療效果，從而實(shí)現(xiàn)了多模態(tài)成像指導(dǎo)的光熱治療。
5）超聲造影劑。 超聲成像是利用超聲聲束掃描人體，利用不同人體組織對(duì)超聲波的不同吸收和反射，通過接收超聲波反射信號(hào)，以獲得體內(nèi)組織的圖像。目前，臨床主要使用的超聲造影劑是超聲微泡，它在超聲的作用下會(huì)發(fā)生振動(dòng)，散射強(qiáng)超聲信號(hào)，特別是當(dāng)入射聲波的頻率與氣泡共振頻率一致時(shí)，入射聲波的能量全部被氣泡共振吸收，形成共振散射，從而提高其在超聲成像中的對(duì)比度。常見的超聲微泡通常體積較大（約為μ m 量級(jí)），因而不易通過肺循環(huán)，限制了其在診療一體化方面的應(yīng)用。為了解決這一問題，研究人員設(shè)計(jì)和制備光響應(yīng)生物可降解納米搖鈴，將金納米棒與全氟正戊烷同時(shí)負(fù)載到介孔二氧化硅中，實(shí)現(xiàn)光響應(yīng)型的腫瘤診療一體化。利用金納米棒的光熱效應(yīng)，使空腔結(jié)構(gòu)中的全氟正戊烷迅速汽化，產(chǎn)生超聲造影效果極佳的微泡，同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥的光熱治療作用。另外，利用介孔二氧化硅作為載體，不僅可以延長(zhǎng)其血液循環(huán)時(shí)間，而且可生物降解降低體內(nèi)毒性。通過利用金納米棒和全氟正戊烷兩種物質(zhì)在光照條件下的巧妙協(xié)同，最終實(shí)現(xiàn)了智能光響應(yīng)型的超聲和光聲多模態(tài)成像指導(dǎo)的腫瘤光熱治療。
6）光聲成像造影劑。 光聲成像（ Photoacoustic Imaging ， PAI ）是一種結(jié)合了光學(xué)和超聲成像技術(shù)的新型混合成像技術(shù)，既具有光學(xué)成像的高對(duì)比度也具有超聲成像的高空間分辨能力。其成像原理基于生物組織中內(nèi)源物質(zhì)（如水、黑色素、膠原蛋白和脂質(zhì)）或外源性光聲成像造影劑在吸收激光脈沖后由于熱彈性膨脹所產(chǎn)生的 MHz 頻率的聲波信號(hào)。通過檢測(cè)這些聲波信號(hào)，可以進(jìn)行圖像重構(gòu)，實(shí)現(xiàn)診斷或成像的目的。與光學(xué)信號(hào)相比，生物組織對(duì)聲學(xué)信號(hào)的散射較小，因而應(yīng)用光聲成像技術(shù)可以打破傳統(tǒng)的光學(xué)成像的成像深度極限。通常來說，光學(xué)成像很難應(yīng)用到成像深度約 1 cm 的組織中，而光聲成像的成像深度據(jù)報(bào)道可達(dá)約 5 cm 。作為一種快速發(fā)展的非侵入性成像技術(shù)，光聲成像已廣泛應(yīng)用于從細(xì)胞到器官的生物醫(yī)學(xué)成像和疾病診斷當(dāng)中。作為光聲成像的造影劑，需要具有良好的光熱轉(zhuǎn)換效率。常見的光聲成像造影劑包括金納米粒子、硫化銅、黑磷等優(yōu)良的光熱轉(zhuǎn)換無機(jī)納米材料，以及高分子半導(dǎo)體等一系列有機(jī)高分子納米材料?；谶@類材料優(yōu)良的光熱轉(zhuǎn)換功能，其本身就具有光熱治療的功能，因而可直接作為納米診療劑。例如，研究人員利用鐵蛋白內(nèi)部空腔結(jié)構(gòu)作為納米反應(yīng)器，通過仿生合成的方法，成功地制備了硫化銅 - 鐵蛋白納米診療劑。利用其高效的光熱轉(zhuǎn)換性能，可以實(shí)現(xiàn)有效的光聲成像和光熱治療。同時(shí)，在合成過程，摻入放射性核素 64 Cu 作為原料，還可用于 PET 成像。此外， Zhou 等利用聚多巴胺包裹金納米簇的自組裝形成具有寬譜吸收性能的黑體納米材料，其在紅外 I 區(qū)和紅外 II 區(qū)均具有優(yōu)良的光熱轉(zhuǎn)換效率，可實(shí)現(xiàn)紅外 II 區(qū)的光聲成像指導(dǎo)的光熱治療。由于紅外 II 區(qū)的激發(fā)光在生物應(yīng)用中具有更好的組織穿透性能、更小的光毒性和更高的最大容許能量密度，因而相對(duì)于紅外 I 區(qū)激發(fā)光具有更好的應(yīng)用前景。
治療劑
常用的癌癥治療劑包括化療藥物、放射源、光敏劑、光熱納米轉(zhuǎn)換劑、治療性基因、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等（圖4）。
圖4 常見的醫(yī)學(xué)治療劑
1）化療。 化療作為傳統(tǒng)的腫瘤治療手段之一，在腫瘤診療一體化的研究中被廣泛應(yīng)用?；熕幬镏饕ㄟ^阻斷腫瘤細(xì)胞分裂來治療癌癥。常見的化療藥物包括阿霉素（ DOX ）、紫杉醇（ PTX ）、多西紫杉醇（ Dtxl ）和順鉑（ CDDP ）等。然而，由于這些化療藥物的通常會(huì)被人體快速清除，并且常常在腫瘤組織內(nèi)非均勻性分布，嚴(yán)重降低了其治療效果。同時(shí)，化療藥物除了作用于腫瘤組織，對(duì)正常組織也具有殺傷作用，因而不可避免地帶來較大的副作用。此外，長(zhǎng)期使用化療藥物會(huì)引發(fā)腫瘤細(xì)胞強(qiáng)烈的抗藥性，也會(huì)降低其治療效果。如前文所述，診療一體化可以實(shí)時(shí)觀測(cè)化療藥物在腫瘤部位的分布及新陳代謝過程，因而能夠及時(shí)了解化療藥物是否分布均勻以及是否存在抗藥性，同時(shí)檢測(cè)其在正常組織的分布以有效控制化療藥物的副作用。例如，研究人員合成一種放射性核素 64 Cu 標(biāo)記的阿霉素聚多巴胺（ PDA ） - 釓 - 金屬富勒烯核心 - 衛(wèi)星納米診療劑，具有良好的生物相容性、較強(qiáng)的近紅外吸收及良好的 MRI 功能。在激發(fā)光照射下，聚多巴胺發(fā)生光熱轉(zhuǎn)換，既能用于光熱治療，又能刺激觸發(fā)阿霉素藥物釋放，用于化療。最終，該納米診療劑有效地實(shí)現(xiàn)了 MRI/PAI/PET 多模式成像指導(dǎo)的光熱和化療協(xié)同治療。
2）放療。 放療是通過放射性同位素作為治療劑，進(jìn)行腫瘤治療的方法。根據(jù)輻射源的位置，放療可分為內(nèi)部放射性同位素治療（ IRT ）和外部放射束治療（ EBRT ）。放射性同位素治療通過微創(chuàng)注射的方法，將放射性同位素（如 131 I 、 177 Lu 、 90 Y 、 188 Re 等）注入體內(nèi)，利用主動(dòng)或被動(dòng)靶向過程在腫瘤組織內(nèi)富集，遏制腫瘤細(xì)胞組織生長(zhǎng)，但仍不可避免地對(duì)正常組織也有殺傷效果，產(chǎn)生副作用。外部放射束治療通過外部電離輻射源激發(fā)，用于精確治療組織深處的實(shí)體瘤，例如乳腺癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌和腦瘤等。根據(jù)輻射源的不同，可分為質(zhì)子治療、重離子治療和 X/ γ為射線治療。其中，臨床上最廣泛采用的是 X 射線治療。放療的治療效果受腫瘤細(xì)胞的氧含量影響很大，通常氧含量較高的腫瘤放療效果更好。在放療的過程中，監(jiān)測(cè)腫瘤組織的氧含量具有重要意義，因而開發(fā)相應(yīng)的診療一體化技術(shù)非常重要。
3）光動(dòng)力治療。 光動(dòng)力療法是一種新型的腫瘤治療方法，利用光敏劑在激發(fā)光的刺激下產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧物質(zhì)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的殺傷。光動(dòng)力療法已在臨床上獲得批準(zhǔn)可用于食管癌、皮膚癌和非小細(xì)胞肺癌等癌癥的治療。由于激發(fā)光具有很好的時(shí)空選擇性，因而可特異性地集中在腫瘤部位激活光敏劑，產(chǎn)生活性氧物質(zhì)，從而有效避免其對(duì)正常組織的損傷。光動(dòng)力療法通?？煞譃?I 型和 II 型光動(dòng)力療法兩種。在 I 型光動(dòng)力療法中，光敏劑的三重態(tài)與環(huán)境物質(zhì)反應(yīng)形成自由基陰離子或陽(yáng)離子。這些自由基可進(jìn)一步與三重態(tài)氧（ 3 O 2 ）或水反應(yīng)生成超氧陰離子（ O 2 ·- ）或羥基自由基（· OH ）。在 II 型光動(dòng)力療法中，光敏劑的三重態(tài)可以將其能量轉(zhuǎn)移到 3 O 2 以產(chǎn)生單線態(tài)氧（ 1 O 2 ）。有機(jī)光敏劑（如卟啉和酞菁等）通常通過 II 型光動(dòng)力療法，將氧氣轉(zhuǎn)化為 1 O 2 ，因而強(qiáng)烈依賴于腫瘤組織中的氧含量，不利于對(duì)乏氧腫瘤的治療。與此不同，一些無機(jī)光敏劑（例如 TiO 2 、 ZnO 和 W 18 O 49 等）通過 I 型光動(dòng)力療法產(chǎn)生· OH ，不需要氧氣參與，因而在乏氧腫瘤中仍然有效。如前文所述，由于光動(dòng)力治療的激發(fā)光介入時(shí)間與光敏劑在腫瘤組織中的分布需要有效配合，因而實(shí)現(xiàn)診療一體化對(duì)于提高光動(dòng)力療法的療效具有重要意義。例如，研究人員利用磁性納米顆粒作為光敏劑二氫卟吩 e6 （ Ce6 ）的載體，實(shí)現(xiàn)了熒光成像和 MRI 指導(dǎo)的光動(dòng)力治療。
4）光熱治療。 光熱療法也是一種需要外界光激發(fā)的腫瘤治療方法。與光動(dòng)力療法相比，光熱療法將產(chǎn)生活性氧物質(zhì)的光敏劑替換為具有優(yōu)良光熱轉(zhuǎn)換光熱轉(zhuǎn)換效率的光熱轉(zhuǎn)換劑，利用激發(fā)光激發(fā)光熱轉(zhuǎn)換劑，產(chǎn)生熱量用于殺傷腫瘤組織。為了提高光熱療法的治療效果，開發(fā)高效率的光熱轉(zhuǎn)換劑是關(guān)鍵。除了提高其腫瘤靶向性并減小其本身的生物毒性外，研究人員還期望開發(fā)出具有較強(qiáng)紅外光吸收、較高轉(zhuǎn)換效率的光熱轉(zhuǎn)換劑，有利于擴(kuò)展光熱治療所適用的組織深度。常用的光熱轉(zhuǎn)換劑納米材料包括金基納米材料（如金納米棒、金納米籠等）、碳基納米材料（如碳納米管、碳量子點(diǎn)等）、金屬硫化物（如 CuS 、 WS 2 等）、吸收紅外光的有機(jī)染料（如吲哚菁綠（ ICG ）、 IR825 等）、黑磷和聚合物納米粒子（如聚吡咯、聚苯胺等）。這類光熱轉(zhuǎn)換納米材料本身就具有優(yōu)良的光聲成像功能，可實(shí)現(xiàn)診療一體化。例如，二維過渡金屬碳氮化合物作為一類新型的光熱轉(zhuǎn)換材料，在腫瘤的診療一體化中被廣泛應(yīng)用。研究人員利用 Ta 4 C 3 中 Ta 元素的重原子效應(yīng)，可用于 CT 成像，同時(shí)其具有的優(yōu)良光熱轉(zhuǎn)換效率，最終實(shí)現(xiàn)了 CT/PA 成像指導(dǎo)的光熱治療。
5）基因治療。 基因療法作為一種新的治療方法，利用載體向體內(nèi)輸入治療基因，補(bǔ)償異常基因并表達(dá)特定蛋白質(zhì)或者干擾異?；虻谋磉_(dá)，達(dá)到治療腫瘤的目的。常見的基因療法通過以下方式實(shí)現(xiàn)：（ 1 ）基因增強(qiáng)療法，將健康基因輸送、插入細(xì)胞中以取代突變體；（ 2 ）基因抑制療法，引入一種抑制病變基因表達(dá)的新基因或使功能不正常的基因失活；（ 3 ）基因介導(dǎo)的腫瘤殺傷療法，將治療基因輸送到腫瘤細(xì)胞中，引發(fā)細(xì)胞凋亡。由于治療性基因通常需要利用納米載體進(jìn)行體內(nèi)輸運(yùn)，為了實(shí)現(xiàn)診療一體化，可以在載體上共輸運(yùn)具有成像或診斷功能的材料。例如，將 siRNA 裝載在介孔硅包覆的上轉(zhuǎn)換納米粒子上作為納米診療劑，在紅外光激發(fā)下，上轉(zhuǎn)換納米粒子產(chǎn)生的紫外光可激活 siRNA ，抑制腫瘤的生長(zhǎng)。同時(shí)，上轉(zhuǎn)換納米材料的 800 nm 的紅外發(fā)光峰還可用于監(jiān)測(cè)納米診療劑在腫瘤組織中的分布，有望實(shí)現(xiàn)熒光成像指導(dǎo)的腫瘤基因治療。
6）免疫治療。 免疫療法是通過外界刺激激活身體免疫系統(tǒng)的腫瘤治療方法。免疫療法通常通過以下 3 種方式工作：（ 1 ）設(shè)計(jì)單克隆抗體以增強(qiáng)免疫反應(yīng)并殺傷腫瘤細(xì)胞；（ 2 ）使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞；（ 3 ）合成腫瘤疫苗以引發(fā)免疫反應(yīng)用于治療和預(yù)防癌癥。由于免疫療法通過激活免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤細(xì)胞，因而副作用較小；并且由于人體免疫系統(tǒng)具有記憶功能，免疫療法的治療效果可以長(zhǎng)期存在從而控制腫瘤的復(fù)發(fā)。與基因療法類似，免疫療法也依賴于藥物遞送和藥物分布，因而實(shí)現(xiàn)診療一體化對(duì)于提高免疫療法的治療效果十分重要。在免疫療法中，通常需要使用納米載體將治療性抗體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等輸運(yùn)到體內(nèi)，因而可以在載體中共輸運(yùn)具有成像或診斷功能的材料，實(shí)現(xiàn)診療一體化。例如，利用 89 Zr- 去鐵胺標(biāo)記的抗 CD8 cys- 雙抗體（ 89 Zr-mal- DFO-169 cDb ）用于內(nèi)源性 CD8 陽(yáng)性 T 細(xì)胞的非侵入性免疫 PET 追蹤。研究發(fā)現(xiàn)， PET 可被用于追蹤內(nèi)源性 CD8 陽(yáng)性 T 細(xì)胞，并觀察其在腫瘤組織中的作用。
納米載體
納米診療劑需要同時(shí)具有成像和治療功能，因而要求同一納米粒子具有多功能性質(zhì)。除了一部分多功能納米材料可直接作為納米診療劑，更多的納米診療劑則是通過在納米載體中同時(shí)裝載診斷劑和治療劑納米材料的方法來實(shí)現(xiàn)的，這些納米載體通常可分為有機(jī)納米載體、無機(jī)納米載體以及有機(jī)無機(jī)雜化納米載體（圖5）。
圖5 常見的納米載體
1）有機(jī)納米載體。 有機(jī)納米載體具有較好的生物相容性，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。常見的有機(jī)納米載體包括脂質(zhì)體、聚合物囊泡、聚合物納米粒子、樹枝狀大分子等。這些載體可以裝載通過物理截留或化學(xué)結(jié)合來成像或治療有效載荷。脂質(zhì)小分子或兩親聚合物可以組裝成脂質(zhì)體或膠束結(jié)構(gòu)，利用內(nèi)部中空空間裝載親水性或疏水性（決定于納米材料內(nèi)表面的親水性或疏水性）的診斷劑和治療劑。例如， Ryu 等設(shè)計(jì)和合成了 N- （ 2- 羥丙基） - 甲基丙烯酰胺共聚物 -Gly-Phe-Leu-Gly-DOX 嵌段分子，利用其自身各嵌段不同的親疏水性，可自組裝成膠束納米診療劑，其中疏水性化療藥物阿霉素分子位于膠束中心，親水端位于膠束表面，以保證其在水中的分散性，可以實(shí)現(xiàn)診療一體化。另外，研究人員設(shè)計(jì)和開發(fā)了腫瘤原位定點(diǎn)自組裝技術(shù)，利用堿性磷酸酶響應(yīng)肽和 ICG 在腫瘤內(nèi)源磷酸酶的輔助下，能有效地避免富含網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)器官對(duì) ICG 的攝取，特異性地在腫瘤組織共組裝形成納米纖維，該納米纖維結(jié)構(gòu)能顯著地提高 ICG 在腫瘤部位蓄積效率，延長(zhǎng)其滯留時(shí)間，最終實(shí)現(xiàn)熒光 / 光聲雙模態(tài)成像指導(dǎo)的光動(dòng)力學(xué) / 光熱聯(lián)合治療。
2）無機(jī)納米載體。 無機(jī)納米載體具有較好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，其中大部分無機(jī)納米載體在體內(nèi)不易降解，會(huì)造成體內(nèi)長(zhǎng)期滯留問題。目前常用的無機(jī)納米載體包括介孔硅納米粒子、磷酸鈣或碳酸鈣納米粒子和中空結(jié)構(gòu)金納米粒子等。如前文所述，利用介孔硅包覆金納米棒裝載超聲微泡液態(tài)前驅(qū)體，通過光熱轉(zhuǎn)換促使微泡液態(tài)前驅(qū)體氣化，在腫瘤組織原位產(chǎn)生超聲微泡，用于超聲成像，同時(shí)利用金納米棒實(shí)現(xiàn)光聲成像和光熱治療。此外，研究人員設(shè)計(jì)了中空二氧化硅用于裝載葡萄糖氧化酶和精氨酸，利用葡萄糖氧化酶消耗腫瘤細(xì)胞中的葡萄糖實(shí)現(xiàn)類饑餓治療，同時(shí)氧化過程產(chǎn)生過氧化氫，其與精氨酸反應(yīng)生成一氧化氮，協(xié)助過氧化氫殺傷腫瘤細(xì)胞。研究人員還利用中空碳酸鈣納米粒子裝載錳基納米粒子和第二代光敏劑 Ce6 ，并在碳酸鈣納米粒子表面包覆聚多巴胺，用于實(shí)現(xiàn) MRI/PAI 多模態(tài)成像指導(dǎo)的光動(dòng)力治療。除此之外，一些二維納米材料，如石墨烯、黑磷和二維過渡金屬碳氮化合物等，可以通過表面改性以引入官能團(tuán)（如羧基、氨基等）或靜電吸附效應(yīng)來結(jié)合成像劑和治療劑材料，用于腫瘤的診療一體化。例如，研究人員在 Ti 3 C 2 表面通過靜電吸附層層組裝構(gòu)建了 Ti 3 C 2 - 阿霉素 - 豆磷脂納米診療劑。在該納米診療劑中，利用二維過渡金屬碳氮化合物 Ti 3 C 2 的光熱轉(zhuǎn)換功能實(shí)現(xiàn)光聲成像和光熱治療，并以其為載體裝載化療藥物阿霉素，實(shí)現(xiàn)了光聲成像指導(dǎo)的光熱 - 化療協(xié)同治療。
3）有機(jī)無機(jī)雜化納米載體。 單一的有機(jī)或無機(jī)納米載體有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，為了克服它們各自的缺陷，將有機(jī)和無機(jī)材料雜化，構(gòu)建有機(jī)無機(jī)雜化納米載體成為研究的熱點(diǎn)。有機(jī)無機(jī)雜化納米載體可以兼具其各自的優(yōu)勢(shì)，例如，其中的無機(jī)構(gòu)件能夠提供良好的光穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性及機(jī)械穩(wěn)定性，并能形成各類空腔（如介孔型、中空型和搖鈴型等）用于納米藥物裝載，而其有機(jī)構(gòu)件則能夠有效調(diào)節(jié)其親/疏水性，提高生物相容性，調(diào)控其體內(nèi)循環(huán)周期，以及引入應(yīng)激響應(yīng)功能（如外部刺激（光、熱、磁等）響應(yīng)型和腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型等）。例如，研究人員將中空介孔二氧化硅與熱敏高分子聯(lián)用，形成穩(wěn)定且熱響應(yīng)的雜化納米載體。首先，研究人員利用磁性氧化鐵作為模版粒子、溴化十六烷基三甲銨為造孔劑，利用正硅酸乙酯水解形成二氧化硅納米顆粒，利用鹽酸清除模版粒子和造孔劑，獲得中空介孔二氧化硅。其次，研究人員將 Gd2O3: Eu3+的前驅(qū)體加入中空介孔二氧化硅中，并通過煅燒使Gd2O3:Eu3+熒光納米粒子在中空腔中晶化，用于光學(xué)成像。再次，研究人員將高分子單體注入加入中空腔中，并利用光聚合反應(yīng)，在空腔中獲得熱敏高分子，從而構(gòu)成有機(jī)無機(jī)雜化納米載體。研究人員將藥物吲哚美辛載入該有機(jī)無機(jī)雜化納米載體，既能獲得穩(wěn)定的診療劑體系，防止藥物泄漏，又能引入熱響應(yīng)功能實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放。同時(shí)，藥物釋放后會(huì)引起Gd2O3: Eu3+熒光恢復(fù)（藥物未釋放時(shí)會(huì)淬滅熒光），可用于對(duì)藥物釋放過程的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，有利于提供個(gè)性化治療方案。
挑戰(zhàn)與展望
癌癥的診療一體化作為一項(xiàng)新興技術(shù)，對(duì)于提高癌癥的治療效果和減小副作用等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，有望推動(dòng)癌癥診斷和治療技術(shù)的快速發(fā)展，為人類早日攻克癌癥做出貢獻(xiàn)。當(dāng)然，也面臨很多問題亟待解決。
首先，如何提高納米診療劑在腫瘤組織中的特異性攝??？為了提高腫瘤組織對(duì)納米診療劑的特異性攝取，一方面要優(yōu)化納米診療劑的靶向性，利用各類特異性靶向分子或蛋白質(zhì)加強(qiáng)納米診療劑對(duì)腫瘤部位的靶向效果。另一方面要提高納米診療劑在腫瘤組織中的滲透性能。由于腫瘤是由多層細(xì)胞組成，診療劑很難到達(dá)腫瘤的中心部位，因而從腫瘤中心到外圍通常呈階梯性分布。為了使診療劑在腫瘤組織中分布均勻，需要提高納米診療劑穿透各種細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的能力。當(dāng)前，一種手段是在納米材料表面修飾穿膜能力強(qiáng)的穿膜肽，另一種手段是構(gòu)建“類病毒納米材料”，提高其穿膜能力。同時(shí)，對(duì)于特定部位的腫瘤，還需要提高納米診療劑穿透各種生物屏障的能力。例如，為了使納米診療劑用于腦瘤的治療，需要克服血腦屏障，使納米材料到達(dá)腦部腫瘤組織。因此，開發(fā)具有突破各類生物屏障的表面修飾方法，對(duì)于新型納米診療劑的發(fā)展至關(guān)重要。
其次，如何提高納米診療劑的診斷和治療的性能？前期大量研究表明，單一治療方法對(duì)于腫瘤的治療效果往往有限，而協(xié)同治療則可實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的療效。利用協(xié)同治療可以克服腫瘤對(duì)于單一治療的耐受性。同時(shí)，研究表明在協(xié)同治療中，納米材料在腫瘤部位具有更好的富集效應(yīng)，因而也有利于提高治療劑的治療效果。而對(duì)于成像而言，多模態(tài)成像往往能夠克服單模態(tài)成像可能帶來的假陽(yáng)性，提高成像和檢測(cè)的準(zhǔn)確度。并且，各種成像模式都有各自的優(yōu)點(diǎn)和適用范圍，例如 X射線成像對(duì)于骨骼結(jié)構(gòu)成像效果好，而核磁成像對(duì)于軟組織成像效果好。因而，利用多模態(tài)成像可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，達(dá)到更優(yōu)的成像效果。
癌癥的診療一體化在最近 10年取得了飛速發(fā)展，但也面臨著許多挑戰(zhàn)，特別是在臨床轉(zhuǎn)化方面。為了推進(jìn)癌癥診療一體化的發(fā)展，需要集合多領(lǐng)域研究人員的共同努力，特別是化學(xué)、材料和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的跨學(xué)科合作。隨著材料技術(shù)、納米醫(yī)學(xué)和生物工程領(lǐng)域的發(fā)展，癌癥的診療一體化將會(huì)為人類攻克癌癥提供新的契機(jī)。（責(zé)任編輯 王志敏）
參考文獻(xiàn)（略）
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