一年一度的歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）2019年會(huì)在法國(guó)巴黎召開，大家翹首以盼的新一版血脂指南（以下簡(jiǎn)稱“新指南”）于2019年9月1日在大會(huì)上公布。新指南較2016版在內(nèi)容上新增了相關(guān)章節(jié)及觀點(diǎn)更新（表1），同時(shí)將與2016版指南不同之處以對(duì)比的形式呈現(xiàn)給大家（表2），讓讀者一目了然。新指南還在文末總結(jié)了10項(xiàng)核心觀點(diǎn)，便于臨床醫(yī)生快速掌握和更好地進(jìn)行臨床應(yīng)用。值得肯定的是新指南還列出了18項(xiàng)待完善之證據(jù)，為心血管研究人員未來進(jìn)行血脂領(lǐng)域研究指明了方向。在新指南發(fā)布之際筆者對(duì)上述內(nèi)容進(jìn)行了簡(jiǎn)單梳理，與大家分享。
表1 新增推薦
心血管影像學(xué)在評(píng)估ASCVD風(fēng)險(xiǎn)中的應(yīng)用
將動(dòng)脈超聲檢查對(duì)動(dòng)脈（頸動(dòng)脈和/或股動(dòng)脈）斑塊負(fù)荷的評(píng)估視為低風(fēng)險(xiǎn)或中等風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)修正工具。
在低、中等風(fēng)險(xiǎn)，無癥狀個(gè)體的心血管（CV）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，應(yīng)將CT評(píng)估的（CAC）冠狀動(dòng)脈鈣化積分作為一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)修正工具。
血脂檢測(cè)用于心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
每個(gè)成年人一生中至少進(jìn)行一次Lp（a）的檢測(cè)，以確定遺傳的水平極高Lp（a）[Lp（a）＞180 mg/dl（＞430 nmol/L）]的個(gè)體，其終生患ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)等同于雜合子家族性高膽固醇血癥的風(fēng)險(xiǎn)。
高甘油三酯血癥患者的藥物治療
在接受他汀治療后，甘油三酯（TG）為1.5～5.6 mmol/L（135～499 mg/dl）的高危（或更高危）患者，應(yīng)采用n-3多不飽和脂肪酸（二十碳五烯酸乙基2X2 g/d）聯(lián)合他汀類藥物治療。
雜合子家族性高膽固醇血癥（FH）患者的治療
在一級(jí)預(yù)防中，對(duì)于極高危FH的患者，應(yīng)考慮低密度脂蛋白（LDL-C）較基線水平降幅＞50%，以及LDL-C靶目標(biāo)為＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dl）。
老年人群血脂異常的治療
根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，建議年齡＜75歲的老年人使用他汀類藥物進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。
對(duì)于年齡≥75歲的老年人，如果存在高風(fēng)險(xiǎn)或極高風(fēng)險(xiǎn)，可以考慮使用他汀類藥物進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。
糖尿病患者血脂異常的治療
極高危的2型糖尿?。═2DM）患者，推薦LDL-C較基線水平降幅＞50%，LDL-C靶目標(biāo)為＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dl）。高危的T2DM患者，推薦LDL-C較基線水平降幅＞50%，LDL-C靶目標(biāo)＜1.8 mmol/L（＜70 mg/dl）。高危或極高危的1型糖尿?。═1DM）患者，推薦應(yīng)用他汀類藥物。
在采取聯(lián)合治療前應(yīng)考慮他汀類藥物的強(qiáng)化治療。如未達(dá)到目標(biāo)，則應(yīng)考慮他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療。
對(duì)于考慮懷孕或未使用充分避孕措施的絕經(jīng)前糖尿病患者，不推薦應(yīng)用他汀類藥物治療。
急性冠脈綜合征（ACS）患者的降脂治療
對(duì)于ACS的患者，在已服用最大耐受劑量的他汀和依折麥布聯(lián)合治療后，LDL-C水平仍未達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮在事件發(fā)生后盡早（如有可能，在因ACS事件住院期間）加用PCSK9抑制劑。
表2 2019年新指南與2016版指南對(duì)比——推薦的變化
2016版
2019版
心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的血脂分析
心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的血脂分析
應(yīng)將ApoB視為一種可供選擇的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，尤其在高TG的患者中。
推薦ApoB用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，尤其對(duì)于高TG、DM、肥胖或代謝綜合征的患者、或低LDL-C的人群。ApoB可代替LDL-C作為篩查、診斷和管理的主要指標(biāo)。對(duì)于高TG、DM、肥胖或極低LDL-C的人群，ApoB優(yōu)于非高密度脂蛋白（non-HDL-C）。
降LDL-C的藥物治療
降LDL-C的藥物治療
如LDL未能達(dá)標(biāo)，可考慮采用他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑。
最大耐受劑量的他汀治療后LDL仍未達(dá)標(biāo)，推薦聯(lián)合依折麥布治療。
對(duì)于極高危患者，最大耐受劑量的他汀類藥物治療后LDL-C水平仍持續(xù)較高，可考慮聯(lián)合依折麥布或?qū)τ谒〔荒褪艿幕颊?，可考慮采用PCSK9抑制劑。
在二級(jí)預(yù)防中，極高危患者采用最大耐受劑量他汀聯(lián)合依折麥布治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)，推薦聯(lián)合PCSK9抑制劑。
對(duì)于極高危的FH患者（即患ASCVD或有另一主要危險(xiǎn)因素），其在采用最大耐受劑量他汀聯(lián)合依折麥布治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)，推薦聯(lián)合PCSK9抑制劑。
高甘油三酯血癥的藥物治療
高甘油三酯血癥的藥物治療
對(duì)于高甘油三酯血癥的高危人群，可考慮將他汀類藥物作為降低CVD風(fēng)險(xiǎn)的首選藥物。
對(duì)于高甘油三酯血癥的高危人群[TG＞2.3 mmol/L（200 mg/dl）]，推薦他汀類藥物作為降低CVD風(fēng)險(xiǎn)的首選藥物。
雜合子FH患者的治療
雜合子FH患者的治療
治療目標(biāo)應(yīng)考慮為L(zhǎng)DL-C＜2.6 mmol/L（＜100 mg/dl）或合并CVD的患者LDL-C<1.8 mmol/L（＜70 mg/dl）。如未能達(dá)標(biāo)，可考慮合理聯(lián)合用藥，最大限度地降低LDL-C水平。
對(duì)于合并ASCVD的極高危FH患者，推薦治療的目標(biāo)為L(zhǎng)DL-C較基線水平降幅>50%，以及LDL-C＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dl）。如未能達(dá)標(biāo)，推薦合理聯(lián)合用藥
對(duì)于合并CVD或其它使其處于冠心病極高危的危險(xiǎn)因素，如其它心血管危險(xiǎn)因素、家族史。高Lp（a）或他汀不耐受等的FH患者，應(yīng)考慮應(yīng)用PCSK9抑制劑治療。
對(duì)于極高危FH患者，最大耐受劑量的他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療后仍未達(dá)標(biāo)，推薦采用PCSK9抑制劑治療。
老年人群血脂異常的治療
老年人群血脂異常的治療
因老年人往往合并多種疾病，且藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，降脂藥物應(yīng)從小劑量開始，并謹(jǐn)慎逐漸加量，以達(dá)到與年輕人相同的降脂治療目標(biāo)。
如有明顯的腎功能損傷和/或藥物相互作用，則推薦他汀類藥物從小劑量開始應(yīng)用，之后逐漸加量以達(dá)到LDL-C治療目標(biāo)。
ACS患者的降脂治療
ACS患者的降脂治療
如最大耐受劑量的他汀類藥物和/或依折麥布治療后，LDL-C仍未達(dá)靶目標(biāo)，可考慮應(yīng)用PCSK9抑制劑治療；對(duì)他汀不耐受或存在他汀應(yīng)用禁忌證的患者，可單獨(dú)應(yīng)用PCSK9抑制劑或聯(lián)合依折麥布治療。
如最大耐受劑量的他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療4～6周后，LDL-C仍未達(dá)標(biāo)，推薦加用PCSK9抑制劑治療。
首先，新指南增加了新的章節(jié)聚焦于非侵入性心血管影像學(xué)在總體CVD風(fēng)險(xiǎn)分類中的應(yīng)用，為推薦的血脂干預(yù)治療提供參考。另外，本指南提供了血脂和脂蛋白的生物學(xué)和生理學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù)，以及它們?cè)诓±砩韺W(xué)中的作用。觀察性研究、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和遺傳學(xué)（孟德爾隨機(jī)化）新的研究證據(jù)明確表明LDL-C在ASCVD的發(fā)展中具有因果效應(yīng)，并提出了TGs和HDL對(duì)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)作用的最新證據(jù)。而且新指南增加了新章節(jié)介紹新的血脂干預(yù)手段，以及降低LDL-C、TGs和Lp（a）的新方法，并專列章節(jié)討論了極高危患者中炎癥相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，以及炎癥作為一個(gè)治療目標(biāo)在降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)中可能的作用。
新指南在2016版指南基礎(chǔ)上更新了以下觀點(diǎn)：
（1）在不同心血管風(fēng)險(xiǎn)類別中，強(qiáng)調(diào)更高強(qiáng)度的降LDL-C治療：包括對(duì)于極高?；颊叩亩?jí)預(yù)防，推薦LDL-C較基線水平降幅＞50%，以及LDL-C＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dl）。對(duì)于接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療，且2年內(nèi)發(fā)生第二次血管事件的ASCVD患者（未必與第一次事件類型相同），可考慮將LDL-C＜1.0 mmol/L（＜40 mg/dl）作為靶目標(biāo)。在一級(jí)預(yù)防中，對(duì)于極高危但未合并FH的人群，推薦LDL-C較基線水平降幅＞50%，以及將LDL-C＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dl）。對(duì)于極高危個(gè)體（有另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素但未患ASCVD），在一級(jí)預(yù)防中應(yīng)考慮同樣的降低LDL-C的目標(biāo)。對(duì)于高危患者，推薦LDL-C較基線水平降幅>50%，以及LDL-C＜1.8 mmol/L（＜70 mg/dl）。對(duì)于中危人群，應(yīng)考慮將LDL-C＜2.6 mmol/L（＜100 mg/dl）作為靶目標(biāo)。對(duì)于低危人群，應(yīng)考慮將LDL-C＜3.0 mmol/L（＜116 mg/dl）作為靶目標(biāo)?；趯?duì)現(xiàn)有關(guān)于降脂治療帶來心血管風(fēng)險(xiǎn)獲益證據(jù)的綜合，進(jìn)行了修訂的基本原理，不同心血管風(fēng)險(xiǎn)類別中的LDL-C靶目標(biāo)的討論。
（2）有關(guān)降LDL-C的藥理學(xué)策略：降低LDL-C的藥理學(xué)策略部分強(qiáng)調(diào)了LDL-C絕對(duì)降低（由治療前LDL-C水平和藥物的LDL-C降低效果決定）決定了相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低的概念，其反過來又根據(jù)基線心血管風(fēng)險(xiǎn)定義了單個(gè)患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的絕對(duì)降低。
（3）有關(guān)FH患者的風(fēng)險(xiǎn)分類：FH和ASCVD患者，或另一個(gè)主要的風(fēng)險(xiǎn)因素，被歸為極高危，已知患ASCVD而無其它危險(xiǎn)因素的人群歸為高危，相應(yīng)地定義了推薦的治療目標(biāo)。
（4）有關(guān)他汀類藥物的相關(guān)不良反應(yīng)：本指南強(qiáng)調(diào)了正式的他汀相關(guān)肌病與所謂的他汀相關(guān)肌肉癥狀之間的區(qū)別，基于新的相關(guān)證據(jù)，對(duì)RCT研究與觀察性研究中報(bào)告的他汀相關(guān)肌肉癥狀發(fā)生頻率的不一致進(jìn)行了批判性的討論。
（5）有關(guān)PCSK9抑制劑：本指南呈現(xiàn)了PCSK9抑制劑的最新研究結(jié)果，并對(duì)其臨床應(yīng)用提出了更新的建議。
（6）有關(guān)成本效益：鑒于他汀類藥物，依折麥布和/或PCSK9抑制劑的非專利產(chǎn)品的可獲得性發(fā)生了變化，對(duì)血脂干預(yù)措施的成本效益問題進(jìn)行了更新。
新指南在大篇幅分章節(jié)詳細(xì)闡述主體內(nèi)容之后，在文末以精煉的語言進(jìn)行了10項(xiàng)核心觀點(diǎn)總結(jié)：
（1）膽固醇與風(fēng)險(xiǎn)：前瞻性研究、隨機(jī)試驗(yàn)和孟德爾隨機(jī)研究均表明，LDL-C升高是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的原因。在整個(gè)LDL-C水平的范圍內(nèi)，“越低越好”，沒有更低的閾值，至少下降到1 mmol/L。降低LDL-C對(duì)已接受降LDL-C治療的位于或低于平均水平的患者可能產(chǎn)生有價(jià)值益處。通過降低LDL-C（如用他汀、依折麥布或PCSK9抑制劑）來實(shí)現(xiàn)的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的比例降低取決于LDL-C的絕對(duì)降低幅度，LDL-C濃度每下降1 mmol/L，ASCVD風(fēng)減少1/5。
（2）PCSK9抑制劑：大型試驗(yàn)已經(jīng)表明，在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上應(yīng)用PCSK9抑制劑，可以進(jìn)一步降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，ASCVD風(fēng)險(xiǎn)最高的患者，PCSK9抑制劑的使用可能會(huì)受到限制。
（3）使用心臟成像進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：CAC評(píng)分（冠狀動(dòng)脈鈣化積分）與CT一起使用可能有助于對(duì)中度ASCVD患者評(píng)估治療效果。對(duì)于僅生活方式干預(yù)達(dá)不到LDL-C目標(biāo)濃度的患者來說，CAC評(píng)分可協(xié)助討論治療策略。在進(jìn)行降LDL-C治療時(shí)，超聲評(píng)估動(dòng)脈血栓情況是否有意義。
（4）應(yīng)用ApoB進(jìn)行危險(xiǎn)分層：對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白濃度異?；颊撸珹poB可能效果更好，因此應(yīng)用ApoB尤其有助于對(duì)以下患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括高TG、糖尿病、肥胖，極低LDL-C等可能低估LDL-C負(fù)擔(dān)的情況。
（5）應(yīng)用Lp（a）進(jìn)行危險(xiǎn)分層：間斷檢測(cè)Lp（a）可能有助于識(shí)別遺傳性Lp(a)極高水平的人，這些人可能具有終身嚴(yán)重的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。而且，它可能有助于對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)ASCVD患者及有早發(fā)心血管疾病家族史的患者進(jìn)行進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)分層，同時(shí)可有助于對(duì)那些危險(xiǎn)分層處于臨界值的患者進(jìn)行治療決策。
（6）強(qiáng)化治療目標(biāo)：確保對(duì)極高?；颊叩闹委熌軌蜻_(dá)到盡可能最大的LDL-C降幅。通過給極高?；颊咴O(shè)置最小LDL-C降幅百分比50%和絕對(duì)LDL-C治療目標(biāo)＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dl）,對(duì)高危患者設(shè)置＜1.8 mmol/L（＜70 mg/dl），建議對(duì)伴有ASCVD或其他重要危險(xiǎn)因素的FH患者按照極高危治療，反之為高危。
（7）新近急性冠脈綜合癥（ACS）患者治療：一項(xiàng)新的隨機(jī)試驗(yàn)支持強(qiáng)化降LDL-C治療對(duì)極高危ACS（心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛）患者有效。4～6周最高耐受劑量他汀和依折麥布后仍無法達(dá)到特定LDL-C目標(biāo)水平，建議加用PCSK9抑制劑。
（8）低LDL-C濃度的安全性，其負(fù)面效果至今未知（如＜1 mmol/L，即40 mg/dl時(shí)）。
（9）他汀不耐受性的管理：盡管他汀類藥物極少造成嚴(yán)重肌肉損傷（肌病或肌溶解），普遍認(rèn)為他汀類藥物會(huì)造成不是很嚴(yán)重的肌肉癥狀。臨床實(shí)踐者經(jīng)常遇到他汀不耐受的情況而且很難處理。然而，安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)已很明確顯示真正的他汀不耐受很少發(fā)生。此外，在大部分有ASCVD風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)用他汀（例如改變種類或減少劑量）是普遍適用的。
（10）老年人他汀類藥物治療：一組隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析證實(shí)他汀類藥物的療效取決于LDL-C濃度的絕對(duì)下降幅度以及基線ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，并且獨(dú)立于所有已知的包括年齡等危險(xiǎn)因素。因此該依據(jù)估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)水平和基線LDL-C在老年患者身上施行他汀類藥物治療，雖然還得考慮患者的健康水平和藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物療效在75歲以上患者身上更不明確，尤其一級(jí)預(yù)防。如存在嚴(yán)重的腎損害和/或潛在藥物相互作用，則應(yīng)從低劑量開始使用，然后繼續(xù)加量至LDL-C達(dá)標(biāo)。
新指南除了總結(jié)10大核心觀點(diǎn)之外，還列出了18項(xiàng)待完善之證據(jù)：
①需要前瞻性研究來探究在中高?；颊呋贑AC評(píng)分再評(píng)估總CV風(fēng)險(xiǎn)和定義降脂藥有效性。
②對(duì)于中高危患者進(jìn)行CV風(fēng)險(xiǎn)的再分類方面，有必要進(jìn)行CAC評(píng)分與超聲評(píng)估的動(dòng)脈（頸動(dòng)脈或股動(dòng)脈）狹窄程度兩者之間結(jié)局事件比較的相關(guān)性研究。
③盡管SCORE評(píng)分在許多歐洲國(guó)家均有各自國(guó)家的應(yīng)用，但大部分國(guó)家缺乏基于隊(duì)列風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)，故需要地區(qū)性總事件（僅死亡率）表。
④采用SCORE系統(tǒng)進(jìn)行總CV風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及相應(yīng)他汀應(yīng)用的推薦和治療目標(biāo)的制定主要都基于TC水平，而LDL-C卻是篩查診斷和治療的首要血脂分析方法。
⑤尚無以結(jié)局事件為基礎(chǔ)的比較LDL-C或ApoB作為篩選診斷和治療的首要評(píng)估方法。
⑥缺乏像遺傳及隨機(jī)臨床試驗(yàn)證據(jù)背景證實(shí)升高HDL水平對(duì)CVD風(fēng)險(xiǎn)有影響的研究，尚不清楚改變HDL顆粒功能所獲得的臨床益處，需更多證據(jù)來證實(shí)極高HDL-C水平與臨床結(jié)果呈顯著負(fù)相關(guān)。
⑦需對(duì)特異性降Lp（a）的藥物與終點(diǎn)事件之間進(jìn)行相關(guān)研究。
⑧PCSK9抑制劑在特定人群的應(yīng)用需要更多證據(jù)，如重度慢性腎衰竭透析患者、HIV感染患者、FH成人或兒童、心臟移植術(shù)后患者、妊娠期患者。
⑨PCSK9抑制劑在組織間隙（如siRNA及反義RNA）和血漿中（如單克隆抗體）的作用仍待明確。
⑩ACS或腦卒中患者應(yīng)該多早使用PCSK9抑制劑：鑒于在急性發(fā)作期首先使用他汀類藥物已證實(shí)有持續(xù)臨床益處，PCSK9抑制劑的最佳服用時(shí)間還得在臨床結(jié)果研究中得到解決。
?他汀類藥物，依折麥布及PCSK9抑制劑的聯(lián)合使用引起的極低LDL-C水平是否會(huì)降低二次PCI的需要，需進(jìn)行后續(xù)研究。
?有研究證實(shí)慢性心衰患者應(yīng)用n-3不飽和式脂肪酸可少量獲益，故需擴(kuò)大研究。
?檢測(cè)家族性高膽固醇血癥的最佳篩選方法是什么？
?由于某些情況下基因檢測(cè)受限，因此對(duì)FH患者需開展進(jìn)一步研究來證實(shí)與基因篩選相比，僅臨床診斷FH對(duì)結(jié)局事件有何影響。
?需要更多RCT證據(jù)來支持他汀為主的藥物治療在老年患者（＞75歲，尤其是＞80歲）身上的使用。
?需要更多RCT證據(jù)來支持他汀類藥物在腎移植接受患者身上的應(yīng)用。
?尚缺乏他汀類藥物，依折麥布，貝特類等降脂藥物在血脂異常合并HIV病毒感染患者的應(yīng)用對(duì)心血管事件影響的數(shù)據(jù)。
?降LDL藥物聯(lián)合應(yīng)用在臨床實(shí)踐中越來越多，需要更多證據(jù)表明極高危患者能達(dá)到推薦的LDL目標(biāo)水平。
