近日，北京大學(xué)生命科學(xué)院鄧宏魁榮登2019英國《自然》雜志年度十大人物。鄧教授在基因編輯技術(shù)方面一直推進臨床應(yīng)用。毫無疑問，他的研究項目讓國際同行矚目和贊賞。他也迫切期望應(yīng)用基因編輯不僅完善免疫細胞還有干細胞，最終抵御HIV感染。《自然》雜志對鄧教授等十位個人的評語是“他們對科學(xué)發(fā)展至關(guān)重要”。
他這樣評價自己：“我是一個特別有激情的人。我覺得人不管到哪個年齡，都要在生長，停止生長就是一具沒有生命力的軀干。這么多年，我的好奇心沒有變、激情沒有變，這些跟年齡無關(guān)，我覺得做科學(xué)，這是比較重要的。有點像我研究的干細胞，干細胞里面最重要的一種就叫多潛能干細胞，能夠長出身體內(nèi)幾乎所有的各種組織細胞，就像一個種子，可以不斷生長……”
生命要像種子一樣不斷生長
在我前半生的科學(xué)經(jīng)歷中，我和我的團隊解決了兩個比較重要的問題，一個是發(fā)現(xiàn)艾滋病病毒 (HIV) 感染人體巨噬細胞所需的共受體，在美國完成的；一個是用小分子化合物誘導(dǎo)體細胞重編程為多潛能干細胞，在北大完成的。我正在進行的是將現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)用到臨床，希望能夠推動糖尿病、人工肝臟和腫瘤的重要醫(yī)學(xué)進程。
轉(zhuǎn)身“再生醫(yī)學(xué)”
現(xiàn)在我們到醫(yī)院去，醫(yī)生給你做外科手術(shù)，沒有說是做干細胞治療，但是 10 到 20 年以后，幾乎對所有疾病來說，干細胞都會成為一種基本的治療技術(shù)，它可以幫助我們治愈非常多的重大疾病，以及我們現(xiàn)在解決不了的疾病。干細胞是現(xiàn)在整個生命科學(xué)的最前沿，而且是未來應(yīng)用中大家最關(guān)注的一個學(xué)科，無疑它將來會引起一場新的醫(yī)學(xué)革命。
作為科學(xué)工作者，我的心態(tài)軌跡可能和媒體上常見的科學(xué)家人生敘事有點不同。我是生物專業(yè)的，但是我小時候一點都不喜歡生物，我喜歡抽象思維，比如數(shù)學(xué)、物理?？即髮W(xué)的時候，被調(diào)劑到生物學(xué)專業(yè)，我第一反應(yīng)是不要去。我父母是醫(yī)生，說這個很好，什么遺傳學(xué)之類的未來很有前景，我聽著半信半疑。重要的是我媽跟我講，進了大學(xué)可以換專業(yè)，先去了再說。我進去才知道換專業(yè)沒那么容易，頭兩年幾乎沒去上課，因為我一聽，植物學(xué)、動物學(xué)，這哪兒是我學(xué)的？那時的我沒有顯示出任何“成才”的跡象，看上去只是馬馬虎虎。后來因為一些事，我受刺激了，學(xué)習(xí)態(tài)度認真起來。
大學(xué)畢業(yè)后受當(dāng)時朋友的啟發(fā)，他說有一個很重要的學(xué)科叫免疫學(xué)。免疫學(xué)特別有意思，我開始對免疫學(xué)著迷。當(dāng)時就考了上海交大的碩士，從那時候起真正開始對生命科學(xué)有興趣了，后來到 UCLA 讀免疫學(xué)博士，進入到免疫學(xué)的領(lǐng)域。
進入再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，是被當(dāng)時兩件事情震撼了，一個是克隆羊，一個就是人的胚胎干細胞，1998 年美國率先把它做出來了，開啟了“再生醫(yī)學(xué)”的大門。我在 1998 年博士后之后我就認定，這是未來我想做的事。
我們?nèi)梭w從一個細胞發(fā)育成多個細胞的個體生長發(fā)育，實際上也就是干細胞在工作，最早的受精卵就是個干細胞，它可以不斷分裂長出各種各樣的細胞，比如皮膚細胞、頭發(fā)細胞，所以你長大了成為一個個體。人長大以后，每天都在維持機體的平衡，就是新陳代謝的平衡。每一秒你血液里頭幾百萬個細胞死掉，幾百萬個新的細胞長出來。平時可以看到頭發(fā)在長，指甲在長，其實都是干細胞在發(fā)揮作用。但到人老的時候，干細胞的活力下降了，再生能力不強了，就不可能產(chǎn)生很多新的細胞，所以人會走向衰老。
出了車禍，胳膊斷了還能長出來嗎？有的人生下來就有遺傳缺陷，能把這遺傳缺陷糾正嗎？衰老、疾病、損傷或遺傳，各種各樣的問題需要修補。好比你買了一輛車，開了十年，車肯定沒壞，但是車的部件壞了，這個車還要開下去就要買一個新的零件換上，所有這些產(chǎn)生了對再生醫(yī)學(xué)的需求。如果有一天我們能生產(chǎn)出這些細胞，就可以來補。好比說你老了以后機體其他部位都很好，關(guān)節(jié)壞了，就換一個關(guān)節(jié)。有人老了以后頭發(fā)掉了，會因此而自卑，你讓他頭發(fā)長出來。所有女性都喜歡買化妝品，買化妝品干啥？不就是怕細胞衰老。如果真的有一天你抹的東西真能起作用，讓你長出年輕的細胞……人說白了最關(guān)心的還是生老病死，所以就對再生醫(yī)學(xué)有很大的需求，以后再生醫(yī)學(xué)能生產(chǎn)出、制備出人的器官、組織、細胞，用于治療各種原因?qū)е碌募膊?。以前人的平均壽命短，現(xiàn)在壽命長了，壽命越長這方面的需求就越大。
回國奔赴北大，逆撥生命時鐘
2010年的時候北大生科院拿到了干細胞國家基金項目，當(dāng)時他們的研究基礎(chǔ)很薄弱，我正好在國外就是做這方面的，他們就邀請我當(dāng)他們的顧問。后來答應(yīng)他們回來的時候，生科院副院長說要不要看看實驗室，我說不用看，我能想象國內(nèi)的實驗條件很差，還是不要看了，看了也許會影響我做決定。
當(dāng)我真的看了以后發(fā)現(xiàn)比我想象的還要差。沒有空間，臨時在一個倉庫里面整出個地方，那地網(wǎng)線也沒有，我們得自己去拉網(wǎng)線，下雨屋子里面還漏水，有時候會停電，停電會把設(shè)備搞壞……
我們近乎白手起家，在北大完成了世界上第三代干細胞技術(shù)。第一代是英國人克隆羊的技術(shù)，第二代是日本人的轉(zhuǎn)基因的方法，第三代就是我們中國的化學(xué)小分子的技術(shù)，這個代表了更為先進的方法，開辟了一條新的途徑。
再生科學(xué)領(lǐng)域里面有幾個關(guān)鍵問題，最關(guān)鍵的干細胞從哪里來？干細胞里面最重要的一種叫多潛能干細胞，就是這個細胞能長出身體內(nèi)幾乎所有的各種組織細胞，如果有了這個就像種子一樣，可以讓它生長。它是所有細胞的來源，過去幾十年大家都想把這個種子細胞給做出來。最早是20世紀80年代英國的科學(xué)家做出來了小鼠的，這個細胞就能把老鼠個體產(chǎn)生。好比把一只黑老鼠的干細胞打到白老鼠早期胚胎里，生出來的老鼠就是黑的，說明這個干細胞是一個種子細胞，因為可以長出各種細胞。
此后，人們就問：人的多潛能干細胞能做出來嗎？
1998年，美國的科學(xué)家就把人的胚胎干細胞給做出來了。是怎么做出來的？有的人自然生育不出孩子，做試管嬰兒，試管嬰兒體外受精的過程中，在體外發(fā)育幾天再挪到體內(nèi)去把孩子生出來。最早發(fā)育這幾天的胚胎里面，就有這種多潛能干細胞，他把胚胎里面取出來的細胞在體外養(yǎng)育，就是這個東西。這種做法面臨倫理問題，很多國家是不允許做這個事情的。
能不能不經(jīng)過胚胎發(fā)育，直接把我們體細胞逆轉(zhuǎn)回多潛能干細胞？細胞都是它分化而來的，把它逆轉(zhuǎn)回去，回到早期的生理狀態(tài)，成為一個很大的科學(xué)領(lǐng)域。2006年，日本的科學(xué)家找到一個方法，不需要經(jīng)過胚胎，拿轉(zhuǎn)基因的方法逆轉(zhuǎn)回多潛能干細胞。原來重編程回去是用女性一個月排一個的卵細胞，那個細胞能重編程，里面有一種神奇的東西可以把細胞逆轉(zhuǎn)回來。但是日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)可以不需要這個東西，隨便什么細胞都可以回去，只需放幾個特定的轉(zhuǎn)入因子，就是我們學(xué)術(shù)上調(diào)控基因表達的轉(zhuǎn)入因子，放幾個進去就回去了。細胞能通過簡單的方式逆轉(zhuǎn)，改變了細胞的命運，震驚了整個世界。
再生醫(yī)學(xué)研究的特點在哪？我們生命最小的單位是細胞，我們生物學(xué)科的問題就是細胞命運是怎么決定的，怎么變成皮膚細胞，怎么變成頭發(fā)細胞，決定以后怎么維持。因為我們生命的細胞狀態(tài)是穩(wěn)定的，不可能今天是皮膚細胞明天就變成別的。那細胞命運是否可以被改變，被重編程改編？
我們研究里面的三個基本的科學(xué)問題，就是：它怎么被決定的，怎么被維持的，怎么被改變的？如果這個我們能做到，將來很多事情就可以做了。日本的科學(xué)家 2006 年用比較簡單的遺傳學(xué)方法，就是轉(zhuǎn)基因來做這個事情。我們當(dāng)時在想，能不能做一個更有效的方式，因為我在那之前就跟楊震、吳云東他們合作做化學(xué)生物學(xué)，就想：能不能用化學(xué)小分子改變細胞？結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)細胞命運改變沒有那么困難，用化學(xué)小分子就能把細胞命運回到生命的早期胚胎。好比在美國看到一只老鼠感興趣，可以取它的皮膚細胞帶回來，放化學(xué)小分子就變回早期的胚胎，可以生出小鼠。細胞是最小的單位，里面是蛋白、核酸DNA這些東西，要把蛋白打到體內(nèi)是不能穿透細胞膜跑到細胞里面去的。什么東西能比較自由地進入到細胞里？就是那些化學(xué)小分子，楊震他們做的那些東西是可以穿透進入到人體的細胞里面的。
讓中國成為生命科學(xué)的未來中心
體細胞逆轉(zhuǎn)多潛能干細胞的化學(xué)小分子技術(shù)給我們開辟了一條新思路：既然細胞可以回到最早期的狀態(tài)，細胞命運之間能相互轉(zhuǎn)換嗎？比如很多人得中風(fēng)，血管堵了，一旦缺氧大量的神經(jīng)元就死掉了，死掉以后不能再生，因為神經(jīng)細胞的再生能力很差。這種情況下怎么辦？腦子里面有兩種類型細胞，一種神經(jīng)細胞，一種膠質(zhì)細胞，膠質(zhì)細胞比神經(jīng)元多十倍，缺氧的情況下神經(jīng)細胞死掉，膠質(zhì)細胞不死，如果能把這些細胞變成神經(jīng)細胞就可以修復(fù)。
這些年我們著手幾件事，一個是在做源頭上的一些創(chuàng)新，建立一些新的技術(shù)方法，為未來再生醫(yī)學(xué)奠定基礎(chǔ)，這也是全世界都在競爭的熱點。還有一個是把這些現(xiàn)有的技術(shù)用到臨床上治療疾病，比如糖尿病。中國的糖尿病人非常多，有上億人。糖尿病的人其實不管是一型還是二型，到病程晚期的時候都是你控制血糖的胰島素分泌細胞出了問題。糖尿病未來有一個治愈的辦法，因為是分泌胰島素的細胞出了問題，現(xiàn)在用死者身上捐獻的胰島素可以逆轉(zhuǎn)病情。所以整個領(lǐng)域就問，這個細胞能不能通過體外造出來。
當(dāng)時我回國第一個目標就是把這個細胞做出來，移植給病人就可能逆轉(zhuǎn)。這幾年一直在做這個事，現(xiàn)在離應(yīng)用的距離已經(jīng)很近了，在不遠的將來可以用到人的身上。不過這條路比我想象得要長，我 2001年就想這個事，一晃16年過去了還在堅持做，但是已經(jīng)比以前做得好很多。
第二個我們想做的就是肝臟的疾病，肝臟疾病大家都比較熟悉，像陳逸飛、傅彪，他們都因肝臟衰竭離世。中國是一個肝臟疾病大國，每年有幾十萬人死于肝臟衰竭。肝臟其實有很強的再生能力，只要渡過肝衰的階段就能緩過來。大家比較熟悉腎透析的概念，人有兩大代謝器官，一個腎臟、一個肝臟，如果在體外有一個，就是肝臟衰竭的時候，體外有一個幫你做透析的，能把毒性物質(zhì)代謝掉就可以渡過危險期。所以我們在體外把人的肝臟細胞做出來，做出人工肝的裝置，
病人昏迷時，血漿通過機器在體外代謝完了以后再輸回就可以緩解，這個也離應(yīng)用比較近了，已經(jīng)做了十幾年的研究。
第三個我們在做的就是腫瘤，在所有的疾病里面，肝臟也好，糖尿病也好，聽起來沒有那么可怕，但是某個人聽說得了腫瘤，心理上的壓力就很大。我們希望能夠做解決腫瘤根本性的辦法，把它變成一個慢性病就不用怕了。糖尿病聽起來沒有那么可怕，因為是一個慢性病。我們把干細胞跟治療腫瘤的免疫學(xué)結(jié)合，未來腫瘤有望得到治療，這就是我們現(xiàn)在特別有興趣做的，也是在往臨床方面走。
糖尿病和肝臟都是代謝性的疾病，我們以前是朝著代謝性疾病來研究的，然后這幾年用免疫的技術(shù)治療腫瘤也有革命性的突破，而我原來一直是做免疫的，我們就從另外一個新的角度，把干細胞技術(shù)和免疫學(xué)技術(shù)結(jié)合起來做，因為正好兩個都是我的特長。我們干細胞中心有一個很強的團隊，有很多老師參加做這個。在北大這也算是交叉學(xué)科，再生醫(yī)學(xué)越往應(yīng)用上走，綜合交叉性質(zhì)越強，我們應(yīng)該是在交叉方面做得比較好的一個團隊。
第一我們跟化學(xué)交叉，像我跟楊震、吳云東合作，而且合作不止一年，過去十幾年我們一直在用化學(xué)生物學(xué)的手段來研究再生醫(yī)學(xué)，做得很好。我們跟材料科學(xué)交叉也很多，比如人工肝的裝置，這是屬于工科和材料科學(xué)的，不是我研究的范疇，所以我們跟工學(xué)院做材料的老師合作。我們現(xiàn)在在北大合作比較好的團隊是顧晉，他是北大的腫瘤附屬醫(yī)院副院長，也是首鋼醫(yī)院的院長。合作很好的原因有幾個，一是大家的理念比較相同，因為北大、清華專門成立了一個聯(lián)合生命研究中心。聯(lián)合生命研究中心的特點是，不光是生命科學(xué)院，北大凡是做生命科學(xué)的，或者是包括臨床的成立這種聯(lián)合中心，里面本來就是各個領(lǐng)域方向的人都有，所以在里面找合作就比較容易。顧晉老師有一天開講座講解直腸癌，我聽完以后當(dāng)場就和他談好合作，過去一年我們就合作得非常好。因為大家的理念比較一致，就比較好合作。這一年我往他的醫(yī)院里跑得最多，基本上是每個星期，合作密切。
總而言之，我對中國未來研究“大問題”的進展充滿信心，未來生命科學(xué)的中心會逐漸轉(zhuǎn)向中國。
（選自知識實驗室編著《我在北大當(dāng)教授：20位北大學(xué)者訪談故事集》）
內(nèi)容簡介
從青年學(xué)子到北大教授，從普通人到引領(lǐng)時代的大家，路到底有多長？
這是一本卓越人生的真情書，20位北大著名教授的深度訪談合集，細聽他們真情講述人生的起落、治學(xué)的心得、教育的理念、情感的際遇等，其中不僅有各學(xué)科的前沿知識，更有滿滿的正能量和奮斗精神。這些值得欽佩的卓越學(xué)者，有的張揚進取，有的低調(diào)溫和，有的只是在幕后做事情，有的則愿意大包大攬。但是，他們在從普通學(xué)子鍛造為卓越學(xué)者的路途上，無一不是孤獨又熱烈，艱苦卻無悔。無論你正在追逐夢想、砥礪前行，還是在迷茫、焦慮中徘徊，本書中北大教授們的回憶與思考都將令你終身受益！
作者簡介
北京大學(xué)著名教授李詠梅、毛利華、楊震、呂植、陳春花、張海霞、謝燦、黃巖誼、劉富坤、陳江、李四龍、丁寧、韓茂莉、柳彬、鄧宏魁、張立飛、張海濱、朱孝遠、裴堅、徐凱文等。
鄧宏魁
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，長江特聘教授，美國加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）分子遺傳學(xué)系理學(xué)博士。主要進行干細胞增殖分化的分子機理以及抗體工程等方面的研究。
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