大腦是神經(jīng)中樞，但對免疫系統(tǒng)的作用，過去缺乏足夠的認識。最近有研究表明，來自大腦的神經(jīng)支配，是決定脾臟產(chǎn)生抗體的主要控制因素，這一發(fā)現(xiàn)看起來比較意外，沒有想到大腦會對免疫系統(tǒng)功能有如此重要的作用?？磥泶竽X這個中樞地位，不僅是神經(jīng)系統(tǒng)，而且在免疫系統(tǒng)中也是如此。
產(chǎn)生抗體的作用是獲得性免疫，其實固有免疫功能也同樣受到大腦的控制。這讓我們重新考慮一個經(jīng)典問題，就是安慰劑效應。對于安慰劑效應，毀譽參半，在藥物研究方面，如何排除安慰劑效應成為藥物研究的政治，我們必須設定安慰劑對照組，排除藥物產(chǎn)生的作用是因為安慰劑效應。所謂安慰劑效應，簡單講就是你如果自己覺得某個藥物和療法有效，就能產(chǎn)生效果。就是這種效應是你自己想出來的作用。也就是我們的大腦能幫助我們身體治療疾病，這難道不就是我們經(jīng)常說的身體自愈能力嗎，確實如此。
從身體自愈能力角度，我們一般會認為更接近我們平時說的抵抗力或免疫力，更接近固有免疫功能。固有免疫就是非針對性的基礎的免疫能力。例如發(fā)生了病毒感染，我們的免疫功能會產(chǎn)生避免病毒入侵，或?qū)θ肭植《净虮徊《靖腥镜募毎M行免疫攻擊，雖然這種能力不夠強大，但也是非常重要的。你可以想兩個方面的情況，一是同樣的條件下，有的人會感染病毒，有的就不會感染。另外就是同樣發(fā)生了一種病毒感染，例如新冠狀病毒，但是有人病情嚴重，有人會病情很輕微，甚至有的人沒有任何癥狀，所謂無癥狀感染者。這說明我們的免疫力存在巨大差異。這種免疫力其中有相當比例的因素來自大腦，簡單非理性說法，就是如果我們有一個強大的信念，或強大功能正常的神經(jīng)系統(tǒng)。也能幫助我們擁有更好的免疫功能。這就是安慰劑效應的來源和基礎。
醫(yī)學歷史上，充分發(fā)揮安慰效應，利用身體自身的抗病能力，實現(xiàn)更好的臨床治療效果，也是一直受到重視的。我們知道有一個臨床醫(yī)學的名言“有時治愈，常常幫助，總是安慰”。這是長眠在紐約東北部的撒拉納克湖畔的特魯多醫(yī)生的墓志銘。這已經(jīng)成為臨床醫(yī)生的人生哲理。為什么總是安慰，就是要利用安慰劑效應。許多醫(yī)學大家，都是安慰劑效應方面的行家高手。
幾個世紀以來，大腦和身體之間的相互作用激發(fā)了科學家和哲學家的興趣。在古希臘，蓋倫醫(yī)生將脾臟描述為黑膽汁的來源，人們認為黑膽汁分泌過多會導致憂郁。今天，研究揭示了大腦和身體相互作用影響健康各個方面的復雜方式，從情緒到免疫功能。脾作為免疫系統(tǒng)的一重要部分，是適應性免疫中啟動反應所需活動的主要中樞，負責處理針對特定致病因子或病原的防御。
脾是受大腦控制的一個目標。張等在《自然》雜志上發(fā)表文章，揭示了自頂向下控制調(diào)節(jié)適應性免疫系統(tǒng)的一個方面，將我們對腦脾聯(lián)系的理解提升到了一個新的水平。
脾臟對免疫反應的貢獻主要發(fā)生在它的白髓區(qū)，來自身體其他地方的免疫細胞將抗原肽片段呈現(xiàn)給T免疫細胞。如果T細胞與這種抗原結(jié)合并識別這種抗原，表明存在異常細胞或外來入侵者，就激活T細胞，而T細胞反過來又激活B細胞。B細胞分化為漿細胞(圖1)，漿細胞分泌針對所提供抗原的抗體，這些抗體被釋放到血液中以對抗感染。
圖1腦內(nèi)抗體產(chǎn)生的控制。Zhang等描述了腦和脾之間的一個回路。
研究人員給動物注射了一種可以被免疫細胞識別的抗原。把動物放在一個高平臺上激活神經(jīng)元，產(chǎn)生促皮質(zhì)激素分子。這些神經(jīng)元位于對壓力做出反應的大腦區(qū)域，被稱為中央杏仁核和下丘腦室旁核。一個回路將這些激活的神經(jīng)元連接到脾神經(jīng)，驅(qū)動釋放去甲腎上腺素。當T細胞受體(TCR)與抗原結(jié)合時，CD4+T細胞被激活。當這樣的細胞遇到在脾臟中釋放的去甲腎上腺素，會導致T細胞分泌乙酰膽堿。這種分子與免疫細胞B細胞上煙堿受體結(jié)合，使其分化為漿細胞。漿細胞通過產(chǎn)生識別激活T細胞的特定抗原的抗體來增強免疫防御。
脾由自主神經(jīng)系統(tǒng)控制，自主神經(jīng)系統(tǒng)是調(diào)節(jié)內(nèi)臟器官的神經(jīng)系統(tǒng)的一部分。更具體地說，脾主要由交感神經(jīng)控制，它與“戰(zhàn)或逃”應急反應有關。然而，對于可能連接到脾臟自主神經(jīng)系統(tǒng)以控制它，進而控制適應性免疫的大腦上游區(qū)域，我們之前所知甚少。此前一項研究表明，刺激大腦的腹側(cè)被蓋區(qū)，可以增強免疫反應和抵御有害細菌。
張和同事們開發(fā)了一種手術技術，從老鼠的脾臟中移除神經(jīng)。手術后，這些動物被注射了抗原。在沒有切除神經(jīng)的“假”手術的對照組小鼠中，產(chǎn)生針對該抗原的抗體的漿細胞大量產(chǎn)生。在失神經(jīng)的小鼠中，這種增加沒有發(fā)生，這表明脾神經(jīng)活動調(diào)節(jié)漿細胞的形成，從而調(diào)節(jié)適應性免疫。
作者研究了在這種情況下形成漿細胞可能需要哪些分子機制。他們研究了能夠結(jié)合神經(jīng)遞質(zhì)分子乙酰膽堿的各種受體的表達，乙酰膽堿是自主神經(jīng)系統(tǒng)的關鍵信號元件。Zhang等人報道說，B細胞表達一種稱為煙堿受體的乙酰膽堿受體，作者指出了這種受體的蛋白亞基，包括一種名為Chrna9的受體。為了測試含Chrna9的煙堿受體在漿細胞形成中的作用，Zhang等人將能產(chǎn)生免疫細胞的造血干細胞移植到經(jīng)過去除自身造血干細胞治療的小鼠體內(nèi)。當移植的干細胞來自缺乏Chrna9編碼基因的小鼠時，這些動物在注射抗原后產(chǎn)生的漿細胞比接受抗原注射和完整基因干細胞移植的動物少。這一結(jié)果表明，等離子體細胞的形成需要尼古丁受體的存在。
當一種被稱為CD4+ T細胞的T細胞被抗原識別激活時，它會分泌乙酰膽堿來響應去甲腎上腺素。作者揭示，這種T細胞充當了從脾神經(jīng)釋放去甲腎上腺素到隨后依賴乙酰膽堿的漿細胞形成之間的“中繼”(圖1)。
為了繪制連接脾臟和大腦的神經(jīng)回路圖，作者使用了一種被稱為逆行追蹤的方法，這種方法依賴于監(jiān)測一種熒光蛋白的表達，這種蛋白是由一種可以在連接神經(jīng)元的突觸間“跳躍”的病毒編碼的。這使得張和他的同事們能夠追蹤脾臟中某一神經(jīng)細胞的所有上游輸入。作者由此確定了兩個關鍵的大腦區(qū)域(杏仁核和下丘腦室旁核)，它們包含連接到脾神經(jīng)的神經(jīng)元。這些區(qū)域是應對恐懼或威脅等心理壓力的主要中樞，它們在調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌激素的分泌方面起著重要作用，例如通過一種叫做“下丘腦-垂體-腎上腺軸對稱”的途徑。
這兩個區(qū)域的一個神經(jīng)細胞群釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，這種激素被認為在人體對壓力的反應中起著關鍵作用。為了確定促腎上腺皮質(zhì)激素產(chǎn)生神經(jīng)元是否影響脾臟，Zhang等人使用光遺傳學技術刺激這些神經(jīng)元，通過電生理記錄監(jiān)測它們的放電來評估這是否影響脾臟神經(jīng)的激活。這為腦脾連接提供了重要的功能證據(jù)，因為這種刺激增加了脾神經(jīng)細胞的放電。在抗原注射后，兩個大腦區(qū)域中抑制或消融促腎上腺皮質(zhì)激素產(chǎn)生的神經(jīng)元會損害漿細胞的形成。相反，神經(jīng)元的激活刺激了這種漿細胞的形成。
雖然這些基于回路的實驗方法為腦脾軸的存在提供了關鍵證據(jù)，但作者還需要使用適當?shù)母深A手段來激活大腦中的“應激中心”來測試他們的模型。然而，杏仁核中央核和室旁核的神經(jīng)元在一種途徑中起作用，使腎上腺在應激反應中分泌激素糖皮質(zhì)激素，而糖皮質(zhì)激素有潛在的免疫抑制作用。
因此，作者認為腎上腺分泌的糖皮質(zhì)激素的濃度可能取決于應激的嚴重程度。為了避免可能的糖皮質(zhì)激素驅(qū)動的免疫抑制可能干擾抗體產(chǎn)生的分析，Zhang等人研究了放置在升高的透明平臺上的小鼠。這提供了一種行為情境，只導致適度的應激。在注射抗原之后，這種情況，而不是另一種導致更嚴重壓力的情況，導致了抗原特異性抗體的產(chǎn)生。作者指出，這種抗體的產(chǎn)生取決于他們所描述的大腦回路中產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素的神經(jīng)元。
越來越多的證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)失調(diào)在促進與神經(jīng)精神疾病相關的幾種行為方面起著自下而上的作用。張和同事的研究提供了另一個方向的見解——大腦是如何自上而下地控制免疫系統(tǒng)功能的。未來的研究將需要調(diào)查這種特殊的腦脾回路是否存在于人類。作者的工作揭示了一種令人興奮的可能性，即激活大腦的某些區(qū)域(通過行為干預或通過使用神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(如經(jīng)顱磁刺激)的選擇性刺激)可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。蓋倫認為脾臟是連接大腦和身體的關鍵部位，這是正確的，但是他關于膽汁的看法被抗體產(chǎn)生的功能代替。
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