原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）將更新哪些內(nèi)容？
5月18日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)衛(wèi)健委）《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《規(guī)范》）更新正式啟動(dòng)。距離上一版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》發(fā)布已將近兩年，此期間肝癌診療取得頗多新的進(jìn)展和突破，并將可能寫(xiě)入新版《規(guī)范》。為此，《醫(yī)學(xué)界》采訪了2019年版《規(guī)范》編寫(xiě)專(zhuān)家委員會(huì)主任委員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士和編寫(xiě)專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員兼外科學(xué)組組長(zhǎng)周儉教授，請(qǐng)他們介紹《規(guī)范》及更新內(nèi)容。
樊嘉院士采訪視頻
肝癌進(jìn)展層出不斷，《規(guī)范》亟需更新
《醫(yī)學(xué)界》：作為衛(wèi)健委《規(guī)范》編寫(xiě)專(zhuān)家委員會(huì)主任委員，能否請(qǐng)您談?wù)劥舜我?guī)范更新的臨床意義？
樊嘉院士：
為進(jìn)一步提高原發(fā)性肝癌診療規(guī)范化水平，在國(guó)家衛(wèi)健委指導(dǎo)下，我們聚集全國(guó)的肝癌研究和臨床診療專(zhuān)家組成編寫(xiě)小組，包括吳孟超院士、湯釗猷院士、陳孝平院士、鄭樹(shù)森院士等，結(jié)合我國(guó)國(guó)情、基于大量研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，編寫(xiě)了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版）》，并于2017年6月由衛(wèi)健委頒發(fā)。時(shí)隔近兩年，通過(guò)對(duì)該規(guī)范的百余次巡回演講、推廣、培訓(xùn)，全國(guó)肝癌領(lǐng)域醫(yī)生的診療水平越來(lái)越趨于規(guī)范化，患者的診斷率、治療率明顯提高，復(fù)發(fā)率和死亡率明顯降低。
近年來(lái)，肝癌研究和臨床診療得到了迅速發(fā)展，特別是新藥的臨床應(yīng)用和外科技術(shù)的進(jìn)步，如靶向藥物侖伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼，免疫治療藥物PD-1/PD-L1單抗，以及新藥聯(lián)合化療藥物的應(yīng)用，明顯延長(zhǎng)了患者的生存期，降低了復(fù)發(fā)率，改善了生存質(zhì)量。外科方面通過(guò)開(kāi)展聯(lián)合肝臟離斷和門(mén)靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS），也顯著提高了患者的手術(shù)治療率，減少了并發(fā)癥，改善了生存質(zhì)量。另外，多學(xué)科綜合診療（MDT）的實(shí)踐證明，采取綜合治療的方法和措施，可顯著提高肝癌患者的治療有效率、生存率。
隨著肝癌診療的發(fā)展與進(jìn)步，對(duì)《規(guī)范》給予更新和修訂，及時(shí)將肝癌診療的新方法、新技術(shù)、新措施和綜合治療理念融入其中成為必須。因此，在衛(wèi)健委指導(dǎo)下，我們將組織全國(guó)肝癌研究和診治的專(zhuān)家，集思廣益，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，結(jié)合我國(guó)的多中心研究和大數(shù)據(jù)，修訂和更新《規(guī)范》，以更好地造福于廣大肝癌患者，這也是我們的愿望和初衷。
哪些新技術(shù)新藥物將寫(xiě)入新版《規(guī)范》？
樊嘉院士：
近兩年，肝癌的早期診斷、檢測(cè)技術(shù)突飛猛進(jìn)。例如我們研制的由7個(gè)miRNA 組成的診斷試劑盒，以及循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）液體活檢等在臨床上已比較成熟。另外，影像學(xué)診斷也在不斷發(fā)展，特別是分子影像學(xué)診斷、鑒別診斷獲得了重要成果，如PET/MR的臨床應(yīng)用。
其次，肝癌外科技術(shù)和方法取得明顯進(jìn)步。比如ALPPS手術(shù)現(xiàn)已在各大中心開(kāi)展，外科微創(chuàng)技術(shù)也在進(jìn)一步推廣，包括機(jī)器人手術(shù)、3D腹腔鏡、3D打印技術(shù)等。
同時(shí)，肝癌藥物治療也突飛猛進(jìn)。如瑞戈非尼、侖伐替尼等靶向藥物，O藥（納武利尤單抗）、K藥（帕博利珠單抗）等免疫抑制劑，均已在臨床推廣和應(yīng)用。這些新藥或聯(lián)合用藥的多中心臨床試驗(yàn)也正在開(kāi)展。
我們希望將這些新技術(shù)、新藥物融入新版《規(guī)范》。
另外，關(guān)于舒緩治療，雖然其理念、概念在2017年版《規(guī)范》有所體現(xiàn)，但對(duì)如何更好地應(yīng)用舒緩治療理念、技術(shù)和方法，在臨床上降低晚期肝癌患者的心理和生理上的創(chuàng)傷、痛苦，尚需開(kāi)展進(jìn)一步研究，希望新版《規(guī)范》能有所體現(xiàn)。一些中藥在前幾版《規(guī)范》都有提及，此次也希望能通過(guò)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在新版《規(guī)范》呈現(xiàn)。
以侖伐替尼為例的靶向藥是更新關(guān)注點(diǎn)
樊嘉院士：
《規(guī)范》既要有普適性，又要體現(xiàn)先進(jìn)性。對(duì)于如火如荼應(yīng)用中的新藥，無(wú)論是靶向藥物，還是免疫治療藥物，在準(zhǔn)確應(yīng)用、合理聯(lián)合取得良好療效的基礎(chǔ)上又能降低治療費(fèi)用，是評(píng)價(jià)其臨床價(jià)值的關(guān)鍵。
以靶向藥物舉例，在臨床上首先被印證的是索拉非尼，至今已有11年，其可使中晚期肝癌患者生存延長(zhǎng)約3個(gè)月。近年，一些新藥在與索拉非尼頭對(duì)頭比較的臨床試驗(yàn)獲得了成功，如侖伐替尼。侖伐替尼的REFLECT研究設(shè)計(jì)雖然是非劣效的，但是我們可看到一個(gè)趨勢(shì)：侖伐替尼治療療效明顯優(yōu)于索拉非尼。
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REFLECT研究總?cè)巳悍治鼋Y(jié)果顯示，侖伐替尼組和索拉非尼組總生存期（OS）分別為13.6個(gè)月和12.3個(gè)月。侖伐替尼組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS，7.4個(gè)月 vs.3.7個(gè)月）、腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP，8.9個(gè)月 vs. 3.7個(gè)月）和基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的客觀緩解率（ORR，40.6% vs.12.4%）均明顯優(yōu)于索拉非尼組。中國(guó)（大陸+香港+臺(tái)灣）人群分析顯示，侖伐替尼組中位OS顯著優(yōu)于索拉非尼組（15.0個(gè)月 vs.10.2個(gè)月），其中在乙肝相關(guān)肝癌患者中延長(zhǎng)5個(gè)月（14.9個(gè)月 vs.9.9個(gè)月）。此外，侖伐替尼組中位PFS（9.2 個(gè)月 vs. 3.6 個(gè)月）、TTP（11.0 個(gè)月 vs. 3.7 個(gè)月）均顯著優(yōu)于索拉非尼組。
研究還發(fā)現(xiàn)，侖伐替尼聯(lián)合化療或PD-1單抗有非常明顯的效果，且副作用較輕，這些結(jié)論對(duì)于中晚期肝癌患者診療非常有意義。
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KEYNOTE-524是一項(xiàng)1b期開(kāi)放性單臂多中心研究，評(píng)估侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療不可切除的肝細(xì)胞癌（uHCC）的耐受性和安全性，共30名uHCC患者參加。2019年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR）上更新的研究數(shù)據(jù)顯示，相比于2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，研究者采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，確認(rèn)取得的ORR從26.9%提高到36.7%；獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，ORR高達(dá)60%（包含已確認(rèn)和待確認(rèn)的），疾病控制率（DCR）達(dá) 93.3%。
如何將這些經(jīng)研究驗(yàn)證的好藥寫(xiě)入《規(guī)范》，準(zhǔn)確指導(dǎo)醫(yī)生用藥將是編委會(huì)討論的重點(diǎn)。
周儉教授采訪視頻
《規(guī)范》的外科范疇具有中國(guó)特色，
部分晚期患者仍可選擇手術(shù)
周儉教授：
手術(shù)指征寬泛，這是我們中國(guó)《規(guī)范》跟歐美國(guó)家的最大差別之一。我們的手術(shù)指征寬泛是建立在大量中國(guó)肝癌外科實(shí)踐基礎(chǔ)上的。
在歐美國(guó)家，中晚期肝癌患者要么做介入治療，要么選擇靶向藥物治療。而在中國(guó)，根據(jù)我們數(shù)十年的臨床實(shí)踐證明，雖然大部分中晚期患者不能手術(shù)，但是仍有一部分患者可從手術(shù)獲益，甚至獲得長(zhǎng)期生存；對(duì)于伴門(mén)脈癌栓的晚期患者，國(guó)外治療的生存不超過(guò)一年，但是國(guó)內(nèi)治療后5年生存率可達(dá)20%以上。所以說(shuō)，《規(guī)范》的手術(shù)指征是基于中國(guó)的臨床實(shí)踐，其更靈活、強(qiáng)調(diào)國(guó)際化并具鮮明中國(guó)特色。
肝癌治療強(qiáng)調(diào)基于外科的綜合治療模式
周儉教授：
在外科范疇，我們不僅強(qiáng)調(diào)外科治療，也強(qiáng)調(diào)以外科為基礎(chǔ)的綜合治療。綜合治療包括術(shù)后輔助治療，即術(shù)后給予藥物治療、介入治療。因?yàn)樾懈伟┣谐g(shù)后，一半以上患者可能發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，所以對(duì)于有高危因素、易復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的患者，在術(shù)后肝功能恢復(fù)之后，應(yīng)加強(qiáng)抗復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移治療，包括藥物和介入治療。
目前，術(shù)后介入治療已獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高生存率。對(duì)于術(shù)后藥物治療，如靶向藥物侖伐替尼、PD-1單抗等能否有效抗復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，相應(yīng)的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展中，相信2~3年后將會(huì)揭曉答案。
綜合治療還包括新輔助治療，即術(shù)前給予化療、靶向治療等，我們也正在開(kāi)展相關(guān)臨床試驗(yàn)。對(duì)于術(shù)前給予PD-1單抗，甚至是PD-1單抗聯(lián)合靶向藥物，1~2個(gè)月后行肝癌切除術(shù)，術(shù)后再給予靶向藥物聯(lián)合PD-1/PDL-1抗體，是否能提高患者生存率，尚需大量隨機(jī)對(duì)照臨床研究明確。
侖伐替尼一線治療肝癌
或?qū)?xiě)入新版《規(guī)范》
周儉教授：
這是肯定的。在2017年版《規(guī)范》中，納入了靶向藥物索拉非尼。現(xiàn)在，隨著2018年侖伐替尼的問(wèn)世，REFLECT研究的循證證據(jù)證實(shí)侖伐替尼對(duì)肝癌患者的療效顯著。因此，新版《規(guī)范》可能會(huì)將侖伐替尼寫(xiě)入一線治療。
對(duì)于二線治療，包括瑞戈非尼、PD-1/PD-L1抗體，以及國(guó)外報(bào)道的雷莫蘆單抗、卡博替尼，可能也會(huì)被考慮寫(xiě)入《規(guī)范》。但明確的是，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局）批準(zhǔn)的肝癌二線治療藥物只有瑞戈非尼。
總之，基于《規(guī)范》的嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性、普適性，我們尚需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，逐步完善《規(guī)范》。
參考文獻(xiàn)
[1]Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173.
[2]Ikeda M, et al. A phase 1b trial of Lenvatinib (LEN) plus Pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): updated results. 2019 AACR, CT061/18.
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