搜索治療乙肝的藥物，網(wǎng)上無(wú)數(shù)，無(wú)論真假，哪個(gè)都能說(shuō)得天花亂墜?？墒钦嬲軌蜻_(dá)到我國(guó)2005年《慢性肝炎防治指南》中所說(shuō)的“慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)”的治療方法，只有采用抗病毒藥物治療。
有些患者害怕使用抗病毒藥物。他們說(shuō)：“干擾素不良反應(yīng)太大，核苷類治療時(shí)間太長(zhǎng)，萬(wàn)一病毒變異，我則無(wú)藥可治。”“病毒‘抗’不走，停藥又回頭，藥費(fèi)打水漂，肝病根不除。”真的是這樣嗎?我給大家舉幾個(gè)例子。
第一個(gè)例子是2003年春天我們招募了一些慢性乙型肝炎患者進(jìn)行阿德福韋酯(賀維力)的臨床試驗(yàn)。當(dāng)時(shí)一共招募了40例患者入組，其中一例患者對(duì)抗病毒治療有些害怕，再加上當(dāng)時(shí)北京正流行傳染性非典型肺炎，患者入組后就再也不愿意到醫(yī)院來(lái)接受治療了。5年后，臨床試驗(yàn)結(jié)束了，其他39例患者中多數(shù)HBV DNA保持陰性，肝功能正常，10例達(dá)到e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換(“大三陽(yáng)”轉(zhuǎn)成了“小三陽(yáng)”)，8例患者停了藥，其中一例生出健康寶寶，其余的患者病情也有很大好轉(zhuǎn)，沒(méi)有一例發(fā)生肝病進(jìn)展;而那位唯一沒(méi)有堅(jiān)持治療的患者已經(jīng)發(fā)展為失代償期肝硬化，不得不在醫(yī)院住院治療。
第二個(gè)例子是三例肝硬化患者的不同治療的不同結(jié)局。大約在2004年的時(shí)候，有三例肝硬化患者都已經(jīng)發(fā)展到肝硬化晚期，他們面色晦暗(肝病面容)，手掌發(fā)紅(肝掌)，腹腔積水(腹水)，脾臟腫大(脾亢)。為此，他們反復(fù)住院，不得不靠定期補(bǔ)充白蛋白勉強(qiáng)維持生命。由于他們經(jīng)常住在同一病房，也相互認(rèn)識(shí)。一例患者選擇了抗病毒治療，盡管后來(lái)發(fā)生了耐藥，先后兩次改變治療方案，但他很快恢復(fù)了健康，不但再也沒(méi)有用過(guò)白蛋白，而且恢復(fù)了正常的工作，還能夠堅(jiān)持每周一次爬香山的活動(dòng)，抗病毒治療明顯改善了他的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)了他的生存時(shí)間。另外兩例患者害怕病毒耐藥，沒(méi)有選擇抗病毒治療。其中一例在1年后死亡，另一例在2年后不得不進(jìn)行肝移植，而且也用上了抗病毒藥物，但他由于肝移植手術(shù)和術(shù)后的抗排異、抗病毒和免疫球蛋白等多種治療，比較早選擇抗病毒治療的第一例患者多花了50多倍的錢。
咱們國(guó)家有一個(gè)大型研究，收集了400多位患者，有一半用拉米夫定，另一半用安慰劑治療，對(duì)比他們肝纖維化，肝硬化和肝癌的發(fā)生情況，這個(gè)實(shí)驗(yàn)經(jīng)過(guò)幾年下來(lái)，不抗病毒治療的患者肝癌、肝病晚期的疾病發(fā)生很多，使用抗病毒治療的患者，肝癌和肝硬化晚期的疾病減少了50%以上。這個(gè)實(shí)驗(yàn)充分說(shuō)明了抗病毒治療給乙肝患者帶來(lái)的好處。
我國(guó)2005年《慢性肝炎防治指南》(簡(jiǎn)稱：《指南》)中已經(jīng)確定了慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：“最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。”以上的例子可以充分證明了《指南》中據(jù)說(shuō)的“抗病毒治療是關(guān)鍵”這一正確觀點(diǎn)。只要有適應(yīng)證，且條件允許，就一定要進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。
要想療效好，兩個(gè)堅(jiān)持最重要
有一位乙肝患者最初選擇了干擾素治療，剛剛用了一個(gè)月就堅(jiān)持不住了。“打針太麻煩了，還是改口服藥治療吧!”于是，他選擇了當(dāng)時(shí)剛剛上市不久的拉米夫定。服藥治療確實(shí)很方便，每天就吃一次，每次1片，而且效果也很好，僅僅治療了三個(gè)月，HBV DNA就檢測(cè)不到了，肝功能也恢復(fù)了正常。他非常高興，以為已經(jīng)完全治好了，于是就自己停止了治療。幾個(gè)月后，肝炎的癥狀再次出現(xiàn)。他到醫(yī)院檢查，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)和乙肝病毒DNA又反彈到治療前的水平。他只好再次服藥。這回，他服藥治療了一年，不但HBV DNA檢測(cè)不到了，e抗原也從血中消失。他認(rèn)為這次肯定是治好了，所以再次停藥。過(guò)了半年，疾病再次復(fù)發(fā)。直到這時(shí)他才知道，抗病毒治療是長(zhǎng)期的，需要堅(jiān)持治療許多年，只有少數(shù)患者可以通過(guò)短期治療達(dá)到持久的療效，大多數(shù)患者都需要長(zhǎng)期服藥。這次，他下定決心堅(jiān)持治療，第三次服用拉米夫定。但這次他又錯(cuò)了。他認(rèn)為，只要堅(jiān)持吃藥，得到抑制就萬(wàn)事大吉了。于是，他自己到藥店買來(lái)藥吃，也不到醫(yī)院復(fù)查。又是一年過(guò)去了，他的肝炎病狀再次出現(xiàn)。到醫(yī)院一檢查，原來(lái)出現(xiàn)了病毒耐藥。他再次傻了眼。最后，在醫(yī)生的幫助下，他更換了另一種抗病毒藥物治療，又經(jīng)過(guò)3年的治療，他終于達(dá)到了e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的持久療效，徹底停用了抗病毒藥物。這位患者的例子告訴我們，要想取得較好的抗病毒療效，最重要的是要做到“兩個(gè)堅(jiān)持”：堅(jiān)持按時(shí)服藥和堅(jiān)持定期隨訪。
到目前為止，全球還沒(méi)有研制出一個(gè)可以完全清除乙肝病毒的藥物。想要徹底清除乙肝病毒是不現(xiàn)實(shí)的。但是現(xiàn)在已經(jīng)有了很多種抗乙肝病毒的藥物，能夠起到很好的有效的抑制病毒復(fù)制的作用。在抗病毒治療中我們要達(dá)到的一個(gè)目的就是抑制病毒的復(fù)制，使血中的乙肝病毒DNA檢測(cè)不到。但這并不意味著乙肝病毒的清除，這只是達(dá)到了我們的第一個(gè)目標(biāo)。如果此時(shí)停止治療，病毒又會(huì)反，肝功能再次異常，造成“停藥又回頭”的現(xiàn)象。因此必須堅(jiān)持按時(shí)服藥，使病毒得到長(zhǎng)久的抑制，才能一步步地向更高的目標(biāo)前進(jìn)，逐漸達(dá)到第肝功能恢復(fù)正常，肝臟組織學(xué)得到了改善的第二目標(biāo)和e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換(“大三陽(yáng)”轉(zhuǎn)變成“小三陽(yáng)”)的第三目標(biāo)。達(dá)到第三目標(biāo)后再經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的鞏固治療才能持久的病毒抑制，這時(shí)才有可能停藥，或者有可能達(dá)到徹底清除乙肝病毒，表面抗原轉(zhuǎn)陰這個(gè)最高目標(biāo)。隨著一個(gè)目標(biāo)又一個(gè)目標(biāo)的進(jìn)步，患者也從長(zhǎng)期治療中達(dá)到《指南》提出的延緩疾病進(jìn)展，改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間的總體目標(biāo)。
在長(zhǎng)期的治療中，堅(jiān)持定期到醫(yī)院隨訪也是非常重要的。患者到醫(yī)院隨訪可獲得三個(gè)好處。首先，通過(guò)定期檢測(cè)肝功能、HBV DNA和乙肝病毒“兩對(duì)半”指標(biāo)可以及時(shí)了解到抗病毒藥物的治療效果并及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥。如果一種藥物不能達(dá)到有效的病毒抑制或出現(xiàn)耐藥，醫(yī)生會(huì)及時(shí)更換或加用另一種抗病毒藥物治療。第二，盡管目前治療乙型肝炎的口服抗病毒藥物都很安全，但有些藥物也需要進(jìn)行腎功能、電解質(zhì)或肌酸激酶的監(jiān)測(cè)，而且，慢性乙型肝炎本身也是肝細(xì)胞癌的高危險(xiǎn)因素。因此，定期隨訪還可以起到發(fā)現(xiàn)少見(jiàn)不良反應(yīng)或監(jiān)測(cè)肝臟腫瘤發(fā)生的作用。第三，在定期隨訪中，醫(yī)生和患者可以進(jìn)行面對(duì)面的溝通，患者可以從醫(yī)生那時(shí)獲得更新的藥物治療信息和肝病保健知識(shí)，醫(yī)生也可以了解到患者在治療中的有關(guān)問(wèn)題，以便有的放矢地對(duì)患者的健康和治療問(wèn)題進(jìn)行指導(dǎo)。如果上面例子中，那位患者在前兩次的治療中能夠定期隨訪，并在停藥前征求醫(yī)生的意見(jiàn)，就不會(huì)出現(xiàn)過(guò)早停藥疾病“回頭”的情況;如果那位患者在第三次治療中能夠定期隨訪，其耐藥現(xiàn)在也會(huì)及時(shí)被發(fā)現(xiàn)，盡早地取得持久的病毒學(xué)應(yīng)答。因此，要想取得較好的療效，堅(jiān)持治療和隨訪是非常重要的。
3.選擇治療藥物，走出三個(gè)誤區(qū)很必要
第一個(gè)誤區(qū)：病毒變異很可怕
許多患者對(duì)抗病毒治療過(guò)程中的病毒變異問(wèn)題都有一些錯(cuò)誤的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為病毒變異很可怕，會(huì)導(dǎo)致疾病不可治療，有的甚至誤認(rèn)為病毒變異就是癌變，以為會(huì)使肝臟長(zhǎng)出腫瘤來(lái)。因此會(huì)出現(xiàn)前面所舉的例子中，三個(gè)肝硬化患者有兩個(gè)因?yàn)楹ε伦儺惒桓抑委煛?/p>
實(shí)際上這些認(rèn)識(shí)都是不正確的。病毒變異是很正常的事情，任何生物都可以在適應(yīng)外界環(huán)境的情況下發(fā)生變異。比如說(shuō)我們的流感病毒，年年都在發(fā)生變異。一些細(xì)菌也會(huì)在抗生素的作用下產(chǎn)生耐藥，發(fā)生變異。農(nóng)民每天摸鋤把，手上磨出繭子，實(shí)際上是皮膚發(fā)生變異來(lái)適應(yīng)環(huán)境。長(zhǎng)期使用一種藥物治療，病毒也會(huì)通過(guò)變異來(lái)逐漸適應(yīng)抗病毒藥物所造成的環(huán)境，產(chǎn)生耐藥性。這與肝細(xì)胞癌變是完全不同的兩回事。
從病毒變異至耐藥也是一個(gè)逐漸形成的過(guò)程。體內(nèi)的耐藥病毒會(huì)隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸增多，一旦耐藥病毒在體內(nèi)形成優(yōu)勢(shì)，HBV DNA則再次升高，隨后可能發(fā)生肝功能異常。因此，只要患者能夠每三個(gè)月到醫(yī)院進(jìn)行一次檢查，檢測(cè)HBV DNA和肝功能，醫(yī)生會(huì)很容易地發(fā)現(xiàn)早期病毒變異。在醫(yī)生的指導(dǎo)下調(diào)整治療是完全能夠解決病毒耐藥問(wèn)題的。另外，盡管病毒變異后有可能導(dǎo)致肝功能反彈，但實(shí)際上在病毒變異之前的抗病毒治療中肝臟組織學(xué)已經(jīng)從抗病毒治療中獲益，得到很好的修復(fù)。而且，現(xiàn)在已經(jīng)有了可以治療耐藥病毒的藥物，只要早期發(fā)現(xiàn)變異，完全可以通過(guò)改變治療方案再次控制住疾病的發(fā)展。變異是所有抗病毒藥的一個(gè)共性，耐藥可防可治，只要在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥就能偷竊應(yīng)對(duì)耐藥問(wèn)題。
第二個(gè)誤區(qū)：新藥貴藥療效好
一些患者在治療開(kāi)始的時(shí)候總是告訴醫(yī)生，要用最好的藥物治療，價(jià)格貴點(diǎn)沒(méi)有關(guān)系。還有一些患者以為選擇最新上市的藥物就是最好的。有一位肝硬化的患者是外地來(lái)京的打工者，由于發(fā)病初期病情較重，他要求醫(yī)生給他用最好的藥物治療。但他當(dāng)時(shí)根本沒(méi)有考慮到抗病毒治療的長(zhǎng)期性和以后的醫(yī)藥負(fù)擔(dān)。在疾病控制以后，他開(kāi)始感覺(jué)到每個(gè)月一千多元的藥費(fèi)無(wú)法承受了。沒(méi)辦法，只得選擇隔日服藥，甚至常常漏服或停藥，結(jié)果病情再度惡化，出現(xiàn)腹水、黃疸，顯些發(fā)生肝衰竭。后來(lái)，醫(yī)生告訴他，像他這樣的乙肝“小三陽(yáng)”患者，HBV DNA復(fù)制水平較低，不一定要選用抗病毒作用很強(qiáng)的新藥。在醫(yī)生的建議下，他換用了比較便宜的抗病毒藥物治療，并提高了治療的依從性，終于能夠堅(jiān)持治療，達(dá)到了滿意的療效。這個(gè)例子說(shuō)明，選擇治療藥物既要考慮到患者的病情和藥物的療效，也要考慮到患者長(zhǎng)期治療所能承受的醫(yī)藥費(fèi)用，每種藥物都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，不一定就是最新最貴的藥物最好。選擇一種能夠堅(jiān)持長(zhǎng)期治療，不良反應(yīng)少，且又可以達(dá)到滿意療效的藥物才是最佳的治療方案。
第三個(gè)誤區(qū)：漏服幾次沒(méi)關(guān)系
有一位患者在抗病毒治療初期，在父母的監(jiān)督下能夠按時(shí)服藥，因此療效很好，血中的HBV DNA一直保持在檢測(cè)不到的水平。后來(lái)離開(kāi)了父母，加上工作忙，經(jīng)常出差，所以常常忘記服藥，出現(xiàn)病毒學(xué)反彈。開(kāi)始醫(yī)生以為是出現(xiàn)了病毒耐藥，但經(jīng)過(guò)了解后，醫(yī)生考慮到可能是患者沒(méi)有按時(shí)服藥的原因。于是，對(duì)患者進(jìn)行了治療依從性教育?；颊邎?jiān)持每天服藥后，再次達(dá)到了滿意的療效。
在艾滋病抗病毒治療的研究中，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，患者服藥的依從性直接影響到藥物的療效。在服藥率大于95%(每100天漏服的次數(shù)少于5天)的患者，藥物的療效可以達(dá)到80%以上;而服藥率在90%～95%之間，只有64%的患者達(dá)到滿意療效;服藥率減少到80%～90%時(shí)，僅有25%的患者達(dá)到療效。慢性乙型肝炎的抗病毒治療也是同樣的。因此，在抗病毒治療期間，每20天漏服藥物的次數(shù)不能超過(guò)一次;若超過(guò)一次，療效則降低了15%;若每周漏藥1次，藥物療效比依從性好的患者可降低55%以上。
治療的依從性不好不但直接影響到藥物的療效，還會(huì)使病毒更容易發(fā)生變異，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。這是因?yàn)樵趶?qiáng)有力的抗病毒藥物作用下，病毒一旦被徹底抑制，很難找到適應(yīng)藥物的機(jī)會(huì)。但是，如果經(jīng)常漏服、少服，血液中藥物的濃度就不能保持在有效抑制病毒的血藥濃度之上，這里就會(huì)出現(xiàn)少量病毒復(fù)制，這些在低藥物濃度下復(fù)制的病毒就很容易慢慢地對(duì)抗病毒藥物產(chǎn)生適應(yīng)，發(fā)生變異而產(chǎn)生耐藥性。
最后，我們用幾句話總結(jié)以上內(nèi)容：“乙肝藥物有無(wú)數(shù)，抗病毒治療屬第一;病毒雖然‘抗’不走，但能‘抗’它抬不起頭;堅(jiān)持治療不漏服，定期隨訪記心頭;治療時(shí)間雖然長(zhǎng)，生命延續(xù)活力增;不停藥就不停藥，一步一步向前走;肝臟組織得修復(fù)，抗原轉(zhuǎn)陰抗體出;步步升高不回頭，‘抗’到病毒自動(dòng)走。”
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