皮膚慢性難愈合性潰瘍是經(jīng)1個月以上治療未能愈合的創(chuàng)面,病因復(fù)雜,目前以糖尿病足最常見,另外還包括創(chuàng)傷、長期受壓、下肢靜脈曲張、放射性治療等因素。慢性潰瘍嚴重影響患者生活質(zhì)量,有癌變的風險,發(fā)病率隨人口老齡化不斷上升。據(jù)統(tǒng)計,2018年慢性皮膚潰瘍?nèi)司≡嘿M用為55270元,該疾病是醫(yī)療系統(tǒng)乃至全社會的一大負擔。目前較前沿的治療方法是使用新型敷料、負壓引流、局部高壓氧療等,但大部分價格比較昂貴,療效不一。噻嗎洛爾可用于各種原因引起的皮膚慢性潰瘍和術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)。早期研究已明確角質(zhì)形成細胞上存在β2腎上腺素能受體,之后Pulla等研究表明,β2腎上腺素能受體拮抗劑通過各種細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制,增加細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERKs)的磷酸化,阻斷表皮內(nèi)的自分泌β2腎上腺素能受體網(wǎng)絡(luò),促進角質(zhì)形成細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子以及在傷口表面遷移的過程,從而加速皮膚創(chuàng)面的再上皮化。 卡波西肉瘤卡波西肉瘤(Karposi sacoma,KS)是一種內(nèi)皮來源的血管增生性腫瘤,與人類皰疹病毒8型(HHV-8)和人類免疫缺陷病毒(HIV)感染有關(guān),表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的暗紅色、青紫色丘疹、斑塊或結(jié)節(jié),臨床上治療方法包括手術(shù)、放療、皮損內(nèi)注射等。 Gupta等總結(jié)了9例外用噻嗎洛爾治療KS的病例報道,局部外用噻嗎洛爾2次/d,6例皮損完全消退,2例較前緩解,遺留部分斑疹,僅1例治療無效。而Abdelmaksoud報道1例HIV相關(guān)性KS,予外用0.1%噻嗎洛爾凝膠6周后皮損亦得到明顯改善。約75%的KS可表達β2受體,在受感染的淋巴細胞中,重新激活HHV-8需要適當濃度的兒茶酚胺,并依賴于β腎上腺素能信號,這在一定程度上解釋了噻嗎洛爾對它的作用,但具體機制仍有待闡明。 炎癥性皮膚病引起的毛細血管擴張多種炎癥性皮膚病可繼發(fā)或表現(xiàn)為毛細血管擴張,如痤瘡、玫瑰痤瘡、激素依賴性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、日光性皮炎等。炎癥導(dǎo)致真皮層中毛細血管擴張或增生,皮損消退后,炎癥未完全消失,毛細血管仍處于擴張狀態(tài),持續(xù)周期長達數(shù)周至數(shù)月,而噻嗎洛爾外用對此有效。 TMEDs可能通過下調(diào)KLK5而抑制LL-37mRNA的表達,從而改善糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的毛細血管擴張,并對30例激素依賴性皮炎女性患者以0.1%他克莫司軟膏和0.5%TMEDs聯(lián)合外用治療,發(fā)現(xiàn)較單一外用他克莫司有更好療效。對于炎癥性皮膚病引起的毛細血管擴張,外用噻嗎洛爾不但直接收縮擴張的毛細血管,還有抗炎的作用,相比強脈沖光、脈沖染料激光等光電治療,具有價廉、便捷、無痛、無恢復(fù)期的優(yōu)點,值得臨床推廣。 其他近期一項多中心研究顯示外用0.5%TMEDs對痤瘡具有良好療效,尤其是對于粉刺這類非炎性病變,其機制可能為噻嗎洛爾使血管收縮,從而減少供給皮脂腺的血液抑制油脂分泌,而對于玫瑰痤瘡,紅斑毛細血管擴張型比丘疹性型療效更顯著。外用噻嗎洛爾治療難治性手部慢性濕疹、叢狀血管瘤、紅色陰囊綜合征等也有相關(guān)病例報道,并取得較為滿意的效果,但仍需更多病例以進一步評估療效。 小結(jié)噻嗎洛爾是一種有效、安全、價廉的藥物,在皮膚科的應(yīng)用主要體現(xiàn)在血管性病變和促進創(chuàng)面愈合方面,臨床應(yīng)用前景廣闊。目前國內(nèi)唯一上市銷售的外用劑型僅為滴眼液,但使用方法繁瑣,不易控制劑量,會降低患者依從性,亟需開發(fā)更合適的劑型。噻嗎洛爾的具體作用機制亦尚未得到充分研究,最佳的藥物濃度、給藥次數(shù)、用藥時間也仍未確定,未來應(yīng)對這些方面進行更多大樣本量的RCT研究。參考文獻:[1]俞好央,路濤.外用噻嗎洛爾在皮膚科的臨床應(yīng)用進展[J].皮膚性病診療學(xué)雜志,2021,28(5):420-424.[2]陳彬,仇雅璟,林曉曦.嬰幼兒血管瘤外用藥物治療研究進展[J].中華整形外科雜志,2019,35(5) : 502-506. [3]ROTTE RA,DE OLIVEI RAZNP.Infantile hemangio-ma:pathogenesis and mechanisms of action of propranolol[J] J Deutsch Dermatol Ges,2017,15 (12) : 1185-1190.[4]BOOS MD,CASTELO-SOCCIO L.Experience with topi- cal timolol maleate for the treatment of ulcerated infantile hemangiomas (IH)[J].J Am Acad Dermatol,2016,74. [5]CHEN Q Y,CHANG L,QIU Y J,et al.Comparison of the efficacy between topical timolol and pulsed dye laser in the treatment of ulcerated infantile haemangiomas: a randomized controlled study[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2021,35(4) : e303-e305.[6]DANY M.Beta-blockers for pyogenic granuloma: a sys-tematic review of case reports,case series,and clinical trials[J].J Drugs Dermatol,2019,18 (10) : 1006-1010. [7]EL-TAWEEL A E A I,AL-REFAIE A A A S A,SALEM K H A,et al.Topical β-blockers for pyogenic granulo- mas: a promising option for younger patients[J].J Cos- met Dermatol,2021,20(6) : 1801-1806. [8]張恒坡,曹冰青,尹光文等.馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合冷凍治療化膿性肉芽腫臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志2017,16(5) : 436-437. [9]趙萬潤,曹蘭,潭龍鳳等.馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合二氧化碳激光治療化膿性肉芽腫的療效觀察[J].皮膚病與性病,2019,41(2) : 216-218. [10]CUBIRX,PLANAS-CIUDAD S,GARCIA-MURET M P,et al.Topical timolol for paronychia and pseudopyo- genic granuloma in patients treatedwith epidermal growth factor receptor inhibitors and capecitabine[J]. JAMA Dermatology,2018,154(1) : 99-100. [11]SOLLENA P,MANNINO M,TASSONE F,et al.Efficacy of topical beta-blockers in the management of EGFR-in- hibitor induced paronychia and pyogenic granuloma-like lesions: case series and review of the literature[J]. Drugs Context,2019,8: 212613.[12]SIVAMANI R K,LAM S T,ISSEROFF R R.Beta adren-ergic receptors in keratinocytes[J].Dermatol Clin, 2007,25(4) : 643-653. [13]PULLAR C E,LE PROVOST G S,O’LEARY A P,et al.β2AR antagonists and β2AR gene deletion both pro-mote skin wound repair processes[J].J Invest Dermatol, 2012,132(8) : 2076-2084. [14]FU X.Wound healing center establishment and new tech-nology application in improving the wound healing quality in China[J].Burn Trauma,2020,8: tkaa038.[15]LI Y F,CHEN X Y,LEI T C.Inhibitory effect of timolol on topical glucocorticoid-induced skin telangiectasia[J].Mol Med Rep,2018,18(3) : 2823 -2831. [16]AL MOKADEM S M,IBRAHIM A S M,EL SAYED A M.Efficacy of topical timolol 0.5% in the treatment of acne and rosacea: a multicentric study[J].J Clin Aesthet Dermatol,2020,13(3) : 22-27. [17]PAWAR M.Topical timolol in chronic,recalcitrant fis- sures and erosions of hand eczema[J].J Am Acad Der-matol,2021,84(3) : e125-e126. [18]ZHANG B,ZHANG N,WEI L,et al.Topical timolol maleate for treatment of tufted angioma[J].J Dermatol, 2019,46(11) : e402-e403. [19]PYLE T M,HEYMANN W R.Managing red scrotum syndrome(RSS)with topical timolol[J].Int J Dermatol, 2019,58(8) : e162-e163.