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噻嗎洛爾在皮膚科的臨床應(yīng)用

噻嗎洛爾(timolol)是一種非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑,口服可治療高血壓、偏頭痛、心動過速等,目前國內(nèi)唯一上市的劑型為滴眼劑,最常用的為0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼劑(timolol maleate eye drops,TMEDs),常規(guī)用于青光眼和高眼壓癥的治療。

噻嗎洛爾除了收縮血管,還通過細胞內(nèi)各種信號傳導(dǎo)機制,起到抑制血管生成、抑制炎癥介質(zhì)、促進創(chuàng)面再上皮化、加快傷口愈合的作用,故近年來被嘗試用于治療多種皮膚病。

嬰兒血管瘤

嬰兒血管瘤(infantile hemangioma,IH)是嬰兒最常見的腫瘤,由血管內(nèi)皮細胞異常增殖所致,根據(jù)發(fā)病部位深度不同可分為淺表型、深層型和混合型。大部分IH可自行消退,但消退時間可達數(shù)年。

除了引起外觀損害,還可能出現(xiàn)一系列并發(fā)癥:潰瘍、瘢痕、視力損害、呼吸困難等,故提倡早期積極治療。當前國內(nèi)外推薦口服普萘洛爾為IH的一線治療方法,另外激素、手術(shù)、冷凍和激光等各種方法也可治療IH,但各有利弊。

在治療早期,噻嗎洛爾與血管瘤中的β腎上腺素能受體結(jié)合,降低一氧化氮(NO)釋放從而收縮血管,對應(yīng)臨床上觀察到處于增生期的瘤體顏色變淡;在治療中期,下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 、重組人堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metallo- protein-9,MMP-9)等的表達來抑制新生血管形成。在治療后期,β受體阻滯劑誘導(dǎo)IH內(nèi)皮細胞凋亡,瘤體進一步消退。

外用噻嗎洛爾可作為淺表型血管瘤的一線治療方法,尤其應(yīng)用于瘤體扁平、面積小、增長慢者,也可用于混合型血管瘤的表淺部分。對于潰瘍型血管瘤,目前暫未推薦噻嗎洛爾作為常規(guī)治療,然而有研究顯示潰瘍型IH對噻嗎洛爾滴眼液和凝膠均有良好的耐受性,且療效明確。

化膿性肉芽腫

化膿性肉芽腫(pyogenic granuloma,PG)是多由外傷或藥物誘發(fā)的一種快速增長的良性血管瘤,有潰瘍和出血的風險,自發(fā)消退的可能性較低。目前常用的治療方法包括冷凍、切除、二氧化碳激光、脈沖染料激光等。β受體、VEGF和bFGF表達也明顯增高,這些特點與血管瘤類似, 外用噻嗎洛爾成為治療化膿性肉芽腫的一種新穎的非侵入性方法。 
多組試驗表明外用噻嗎洛爾治療化膿性肉芽腫療效明確,無創(chuàng)且使用方便,對于兒童或者特殊部位如口唇、甲周尤其適用。綜合迄今為止的研究結(jié)果,針對年齡較小的人群且在病變早期應(yīng)用,可能利于提高治療敏感度。

慢性潰瘍及創(chuàng)面修復(fù)

皮膚慢性難愈合性潰瘍是經(jīng)1個月以上治療未能愈合的創(chuàng)面,病因復(fù)雜,目前以糖尿病足最常見,另外還包括創(chuàng)傷、長期受壓、下肢靜脈曲張、放射性治療等因素。慢性潰瘍嚴重影響患者生活質(zhì)量,有癌變的風險,發(fā)病率隨人口老齡化不斷上升。據(jù)統(tǒng)計,2018年慢性皮膚潰瘍?nèi)司≡嘿M用為55270元,該疾病是醫(yī)療系統(tǒng)乃至全社會的一大負擔。目前較前沿的治療方法是使用新型敷料、負壓引流、局部高壓氧療等,但大部分價格比較昂貴,療效不一。
噻嗎洛爾可用于各種原因引起的皮膚慢性潰瘍和術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)。早期研究已明確角質(zhì)形成細胞上存在β2腎上腺素能受體,之后Pulla等研究表明,β2腎上腺素能受體拮抗劑通過各種細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制,增加細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERKs)的磷酸化,阻斷表皮內(nèi)的自分泌β2腎上腺素能受體網(wǎng)絡(luò),促進角質(zhì)形成細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子以及在傷口表面遷移的過程,從而加速皮膚創(chuàng)面的再上皮化。

卡波西肉瘤
卡波西肉瘤(Karposi sacoma,KS)是一種內(nèi)皮來源的血管增生性腫瘤,與人類皰疹病毒8型(HHV-8)和人類免疫缺陷病毒(HIV)感染有關(guān),表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的暗紅色、青紫色丘疹、斑塊或結(jié)節(jié),臨床上治療方法包括手術(shù)、放療、皮損內(nèi)注射等。

Gupta等總結(jié)了9例外用噻嗎洛爾治療KS的病例報道,局部外用噻嗎洛爾2次/d,6例皮損完全消退,2例較前緩解,遺留部分斑疹,僅1例治療無效。而Abdelmaksoud報道1例HIV相關(guān)性KS,予外用0.1%噻嗎洛爾凝膠6周后皮損亦得到明顯改善。約75%的KS可表達β2受體,在受感染的淋巴細胞中,重新激活HHV-8需要適當濃度的兒茶酚胺,并依賴于β腎上腺素能信號,這在一定程度上解釋了噻嗎洛爾對它的作用,但具體機制仍有待闡明。

炎癥性皮膚病引起的毛細血管擴張
多種炎癥性皮膚病可繼發(fā)或表現(xiàn)為毛細血管擴張,如痤瘡、玫瑰痤瘡、激素依賴性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、日光性皮炎等。炎癥導(dǎo)致真皮層中毛細血管擴張或增生,皮損消退后,炎癥未完全消失,毛細血管仍處于擴張狀態(tài),持續(xù)周期長達數(shù)周至數(shù)月,而噻嗎洛爾外用對此有效。 
TMEDs可能通過下調(diào)KLK5而抑制LL-37mRNA的表達,從而改善糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的毛細血管擴張,并對30例激素依賴性皮炎女性患者以0.1%他克莫司軟膏和0.5%TMEDs聯(lián)合外用治療,發(fā)現(xiàn)較單一外用他克莫司有更好療效。對于炎癥性皮膚病引起的毛細血管擴張,外用噻嗎洛爾不但直接收縮擴張的毛細血管,還有抗炎的作用,相比強脈沖光、脈沖染料激光等光電治療,具有價廉、便捷、無痛、無恢復(fù)期的優(yōu)點,值得臨床推廣。

其他
近期一項多中心研究顯示外用0.5%TMEDs對痤瘡具有良好療效,尤其是對于粉刺這類非炎性病變,其機制可能為噻嗎洛爾使血管收縮,從而減少供給皮脂腺的血液抑制油脂分泌,而對于玫瑰痤瘡,紅斑毛細血管擴張型比丘疹性型療效更顯著。外用噻嗎洛爾治療難治性手部慢性濕疹、叢狀血管瘤、紅色陰囊綜合征等也有相關(guān)病例報道,并取得較為滿意的效果,但仍需更多病例以進一步評估療效。

小結(jié)
噻嗎洛爾是一種有效、安全、價廉的藥物,在皮膚科的應(yīng)用主要體現(xiàn)在血管性病變和促進創(chuàng)面愈合方面,臨床應(yīng)用前景廣闊。目前國內(nèi)唯一上市銷售的外用劑型僅為滴眼液,但使用方法繁瑣,不易控制劑量,會降低患者依從性,亟需開發(fā)更合適的劑型。噻嗎洛爾的具體作用機制亦尚未得到充分研究,最佳的藥物濃度、給藥次數(shù)、用藥時間也仍未確定,未來應(yīng)對這些方面進行更多大樣本量的RCT研究。
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