來源
腫瘤藥學(xué) 2017 年10 月第7 卷第5 期
作者
蒯夢(mèng)妮，樂祥陽，李乾斌，胡高云
中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院
摘要
RAF-MEK-ERK 通路的激活在癌細(xì)胞的增殖、分化、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮著重要作用，已成為抗肺癌藥物研究的重要通路。
目前，雖然對(duì)于MEK 抑制劑的基礎(chǔ)研究得到了較大進(jìn)展，但臨床療效不足和耐藥現(xiàn)象等限制了其進(jìn)一步發(fā)展。
因此，對(duì)于新型MEK 抑制劑和雙通路或多通路抑制劑的需求成為了科研工作者新的研究方向，對(duì)聯(lián)合用藥和個(gè)體化用藥也提出了更高的要求。
本文介紹了早期MEK 抑制劑，總結(jié)了MEK 抑制劑的耐藥機(jī)制，并對(duì)其最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
關(guān)鍵詞
MEK 抑制劑；癌癥；耐藥性；
MEK 簡(jiǎn)介 |
絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的表達(dá)上調(diào)通常是致癌轉(zhuǎn)換和癌癥發(fā)展的標(biāo)志。
在細(xì)胞中，多種細(xì)胞信號(hào)分子與酪氨酸受體結(jié)合，控制著細(xì)胞中RAS的激活，隨后根據(jù)級(jí)聯(lián)信號(hào)方式磷酸化Raf、激活MEK（MEK1 和MEK2）及其唯一底物ERK（ERK1和ERK2），通過ERK 作用于下游的不同底物調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖［1］、侵襲［2］、血管生成［3］及凋亡抵抗［4］等一系列關(guān)鍵的細(xì)胞活動(dòng)（圖1）。
人類約三分之一的癌癥與RAS 突變密切相關(guān)［5］。
在腫瘤細(xì)胞中，MAPK 通路異常與其上游的K-ras 或B-raf 突變有關(guān)，不同的細(xì)胞系突變因素不同，但兩種突變很少同時(shí)存在［6-7］。
大多數(shù)惡性黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺癌中都存在B-raf 突變，這種突變90% 以上是B-raf 基因1796 位的胸苷酸被腺苷酸替代（T1796A），引起B(yǎng)-raf 蛋白第600 位的纈氨酸突變?yōu)楣劝彼幔╒600E），突變后的B-raf 可以不依賴于K-ras 直接激活MEK［8］。
所以單一的RAS或者RAF 抑制劑的臨床療效有限，而MEK 抑制劑對(duì)于無論是K-ras 還是B-raf 突變導(dǎo)致的惡性腫瘤均有顯著療效，尤其是在B-raf 突變（V600E）的腫瘤細(xì)胞株中，MEK 通路的負(fù)反饋機(jī)制不存在，使得此類瘤株對(duì)MEK 抑制劑的敏感性大大增加［8， 9］。
近年來，大量的研究報(bào)道了多種MEK 抑制劑（表1），但因各種各樣的獲得性耐藥機(jī)制存在，MEK抑制劑治療一段時(shí)間后療效降低甚至無效［10］。
本文首先對(duì)代表性的早期MEK 抑制劑的臨床療效及毒副作用等進(jìn)行闡述，然后簡(jiǎn)述MEK 抑制劑的獲得性耐藥機(jī)制，最后論述針對(duì)以上機(jī)制的MEK 抑制劑的最新研究進(jìn)展。
內(nèi)容由凡默谷小編查閱文獻(xiàn)選取，排版與編輯為原創(chuàng)。如轉(zhuǎn)載，請(qǐng)尊重勞動(dòng)成果，注明來源于凡默谷公眾號(hào)。
1
早期MEK 抑制劑
MEK 抑制劑根據(jù)是否直接競(jìng)爭(zhēng)ATP 結(jié)合位點(diǎn)分為ATP 競(jìng)爭(zhēng)型與ATP 非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑［11］。
由于ATP 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑直接競(jìng)爭(zhēng)ATP 結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)于不同靶點(diǎn)均有不同程度的抑制作用，而且ATP 競(jìng)爭(zhēng)抑制劑結(jié)構(gòu)相差不大，容易存在交叉作用導(dǎo)致抑制作用不單一，副作用較大。
目前的研究熱點(diǎn)主要是ATP 非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其結(jié)構(gòu)具有高度特異性［12］。
1.1 第一代MEK 抑制劑
最早發(fā)現(xiàn)的MEK 抑制劑是U0126、PD184352 和PD0325901（圖2）。
U0126 作為最早發(fā)現(xiàn)的MEK 抑制劑，抑制作用強(qiáng)，但藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不理想，毒副作用較大，未能進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
近年來，研究顯示U0126 除了作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的工具外，其獨(dú)立于MEK 抑制劑的抗氧化應(yīng)激作用較強(qiáng)［13，14］。
在對(duì)化合物PD98059 的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化后得到PD0325901 與PD184352 兩個(gè)以二苯胺為母核結(jié)構(gòu)的化合物，臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的IC50 分別為1 nM 和2.3 nM，同時(shí)以二苯胺結(jié)構(gòu)為母核的生物MEK 抑制劑被大量開發(fā)。
PD184352 是最早進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物［15］，因其溶解性差、半衰期短、口服生物利用度低、個(gè)體差異大等問題停止于Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
PD0325901 也因其在早期臨床試驗(yàn)中觀察到的與血腦屏障（BBB）滲透作用以及腦組織中MAPK 的活性代謝產(chǎn)物有關(guān)混亂、暈厥以及與共濟(jì)失調(diào)等潛在的神經(jīng)副作用停止臨床開發(fā)，轉(zhuǎn)而作為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究的工具藥［16］。
1.2 第二代MEK 抑制劑
第二代抑制劑是一類更強(qiáng)效且毒性更低的以二苯胺為母核結(jié)構(gòu)的一系列MEK 非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，包括RO-4987655（C H 4987655）、P i m a s e r t i b（A S 703026）［17，18］、R e f a m e t i n i b（R D E A - 119，B A Y - 869766）［19］、Selumetinib（AZD-6244）［20，25］、MEK-162［26］等（圖3），抑制作用均達(dá)到納摩爾水平且正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
Selumetinib 為口服有效的高特異性競(jìng)爭(zhēng)抑制劑，可維持MEK1/2 的非活性構(gòu)象，從而抑制下游ERK 分子的磷酸化，其對(duì)于MEK1 的IC50 值為12nM，能顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。
細(xì)胞系適用性篩選試驗(yàn)結(jié)果顯示多種含有B-raf 突變的細(xì)胞株對(duì)Selumetinib 有很高的敏感性，但K-ras 突變細(xì)胞株對(duì)其敏感性存在較大的區(qū)別。
臨床前研究與Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)野生型細(xì)胞系均對(duì)Selumetinib 的敏感性差［21］。
由于對(duì)不同細(xì)胞抑制作用的差異性，Selumetinib 在結(jié)構(gòu)優(yōu)化的同時(shí)也在進(jìn)行聯(lián)合用藥試驗(yàn)，尋找療效更好的方式。
2015 年，口服小分子抑制劑selumetini 被FDA 批準(zhǔn)用于治療葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma），并作為黑色素瘤的治療藥物上市［22］。
2016 年，Selumetinib 被FDA 授予孤兒藥資格認(rèn)證，用于治療晚期分化型甲狀腺癌。
放射性碘治療甲狀腺癌后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高［23］， Selumetinib 目前正在對(duì)放射性碘治療無應(yīng)答的分化型甲狀腺癌患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)［24］，在兒童和青少年Ⅰ型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤中處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。
同年，Selumetinib 在K-ras 突變的晚期非小細(xì)胞肺癌中的Ⅲ 期臨床試驗(yàn)終止［25］。
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2
MEK 抑制劑的獲得性耐藥機(jī)制
在使用MEK 抑制劑治療疾病時(shí)總是不可避免地出現(xiàn)耐藥［27］。
MEK 抑制劑的耐藥分為先天性耐藥和獲得性耐藥兩種。
先天性耐藥指患者對(duì)MEK抑制劑完全無效，可使用許多已報(bào)道的生物靶標(biāo)如cell cycle regulator（cyclin D）水平上升，phosphatasetensinhomologue（PTEN）缺失和hepatocyte growthfactor（HGF）的分泌等作為先天性耐藥信號(hào)分子檢測(cè)。
而大部分患者在初期接受MEK 抑制劑治療時(shí)產(chǎn)生良好的效果，但很快由于藥物療效減退而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)的情況為獲得性耐藥［28］。
獲得性耐藥嚴(yán)重影響了MEK 抑制劑的療效，阻礙了MEK 抑制劑的研究和發(fā)展。
對(duì)于獲得性耐藥機(jī)制的探究將耐藥機(jī)制歸納為：MEK 突變、負(fù)反饋調(diào)節(jié)及PI3K–AKT–mTOR 通路替代等。
2.1 MEK 突變
隨著對(duì)MEK 通路的深入研究，許多小分子藥物進(jìn)入臨床研究或臨床前研究階段。近年來檢測(cè)出的大量MEK 獲得性耐藥突變，也印證了MEK 抑制劑單一治療的局限性［29］。
MEK 突變可分為MEK1 突變和MEK2 突變，MEK1 突變的報(bào)道相對(duì)較多。
研究表明MEK 抑制劑耐藥的HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移灶可發(fā)生MEK1F129L 突變，并且這種突變與耐藥呈正相關(guān)性；在對(duì)威羅非尼耐藥患者的研究中發(fā)現(xiàn)MEKC121S 可大大提高Raf-MEKERK通路活性從而導(dǎo)致MEK/B-Raf 抑制劑聯(lián)合耐藥；除了單一藥物和聯(lián)合用藥的MEK1 獲得性耐藥機(jī)制外，研究還表明PLX4720 和司美替尼交叉耐藥的機(jī)制是MEKP124 和MEK1Q56P 突變［30］。
對(duì)MEK2突變的研究顯示MEK1Q60P 同源的MEK2Q56P 突變是B-Raf/MEK 抑制劑聯(lián)合給藥的異種移植瘤病人產(chǎn)生耐藥的原因［31］；MEK1C121S 同源的MEK2C125S 突變致使持續(xù)的MEK 和ERK1/2 磷酸化，并在B-Raf/MEK 抑制劑聯(lián)合治療時(shí)產(chǎn)生嚴(yán)重的耐藥。
2.2 負(fù)反饋調(diào)節(jié)
研究表明pERK 水平與MAPK通路和B-Raf/MEK 抑制劑不相關(guān)［32］。
pERK 水平與蛋白濃度相關(guān)性較弱，表明pERK 高表達(dá)的主要機(jī)制之一是正或負(fù)反饋調(diào)節(jié)。
反饋調(diào)節(jié)作用可以合理解釋獲得性耐藥，在結(jié)腸癌或存在野生型B-raf 細(xì)胞系的癌癥中，盡管初期接受MEK 抑制劑治療時(shí)效果顯著，但長(zhǎng)期使用時(shí)，由于MEK 對(duì)上游分子的負(fù)反饋?zhàn)饔?，?dǎo)致藥物的敏感性降低，這一點(diǎn)成為缺乏B-rafV600E 突變的野生型腫瘤細(xì)胞株對(duì)治療藥物不敏感的原因。
2.3 PI3K-PDK1-AKT 等通路替代性機(jī)制
在許多腫瘤模型中，RAS 誘導(dǎo)的ERK/MAPK 級(jí)聯(lián)通路與PI3K/AKT 通路同時(shí)存在（圖4），且二者擁有大量相同的底物分子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、促凋亡蛋白BAD、核糖體S6 激酶（p90RSK）和BIM、腫結(jié)節(jié)性硬化（TSC）抑制蛋白Tuberins、雷帕霉素靶蛋白C1（mTORC1）、核因子κB、Forkhead 蛋白（FoxOs）以及細(xì)胞周期調(diào)控因子p21Cip 和p27Kip。
過度激活的MEK 和AKT 均可通過這些下游分子促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤血管生成和遷移，導(dǎo)致致癌信號(hào)退化和收斂，MEK 單一靶點(diǎn)抑制劑治療時(shí)發(fā)現(xiàn)PI3K 信號(hào)通路的激活和上調(diào)，從而抵抗MEK 抑制劑的治療作用，導(dǎo)致療效下降產(chǎn)生耐藥性。
在臨床前研究中，使用mTOR、PI3K、AKT和Raf 等抑制劑進(jìn)行聯(lián)合用藥和RK/MAPK 級(jí)聯(lián)通路與PI3K/AKT 通路雙通路抑制劑的方法被證明是有效的，并且這種方法正在用于臨床治療中［33］。
除此之外，MEK 抑制劑在抑制ERK/MAPK 通路的同時(shí)，可導(dǎo)致雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶（Dyrk1B）等大量其他激酶的表達(dá)水平上調(diào)［34］，研發(fā)此類激酶的MEK 抵抗抑制劑也是可行的解決方案之一。
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3
MEK 抑制劑的最新研究進(jìn)展
3.1新型MEK 抑制劑
隨著對(duì)MEK 靶點(diǎn)和抑制劑的進(jìn)一步研究以及分子生物學(xué)、藥理學(xué)等實(shí)驗(yàn)條件和技術(shù)的發(fā)展，新一批的MEK 抑制劑逐漸被發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行了更深入的研究。
3.1.1 二苯胺類衍生物
化合物10 Cobimetinib（GDC-0973）是近年來新發(fā)現(xiàn)的MEK/AKT 雙通路抑制劑［35］，能同時(shí)抑制KRASG13D與B-RAFG464V突變的表達(dá)。
該化合物以早期MEK 抑制劑PD0325901 為先導(dǎo)化合物并針對(duì)其潛在的神經(jīng)系統(tǒng)副作用、活性及藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行優(yōu)化，其雜氮環(huán)丁烷及酰胺鍵不僅保持了代謝穩(wěn)定性，并且與催化區(qū)域的ATP γ- 磷酸鹽和Asp190 均產(chǎn)生了有效的連接。
Cobimetinib 于2015 年被FDA批準(zhǔn)上市，常用于與威羅非尼（Vemurafenib）聯(lián)合用藥治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤［36］。
雖然化合物Cobimetinib 在劑量范圍內(nèi)治療作用明顯，但其在腫瘤組織中對(duì)于p-ERK 的24 h 的抑制作用表現(xiàn)為ED90為39.7 mg·kg-1，以此印證其安全性，使腦組織中MAPK 的抑制作用最小化并在劑量范圍內(nèi)具有明顯的治療作用。
關(guān)于人乳腺癌細(xì)胞（MDA-MB-231T）療效研究中，當(dāng)小鼠在口服劑量分別為1、3 mg·kg-1時(shí)，化合物XL518 對(duì)腫瘤的抑制率分別為60% 和93%，且劑量增加時(shí)對(duì)腫瘤的抑制作用更加明顯。
在臨床前研究中，化合物Cobimetinib 表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，與先導(dǎo)化合物PD0325901 相比，BBB 滲透作用更小，在PD研究中維持了腫瘤的ERK/AKT 雙通路抑制作用。
進(jìn)一步研究表明化合物Cobimetinib 沒有致突變作用，在異種移植瘤體內(nèi)模型研究中，其每日一次的給藥劑量也優(yōu)于PD0325901。
早期臨床前安全評(píng)估表明，在獲得有效循環(huán)濃度時(shí)Cobimetinib 耐受性良好［37］。
TAK-733 也是通過PD0325901 為先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化的6- 氟吡啶駢嘧啶酮環(huán)化合物［38］。
針對(duì)PD0325901 異羥肟酸的易代謝性進(jìn)行優(yōu)化，通過將酰胺基部分直接連接到合并的雙環(huán)上，化合物晶體結(jié)構(gòu)顯示該二環(huán)結(jié)構(gòu)能夠剛好嵌入MEK 的活性口袋中 ，使其在改善代謝性的同時(shí)增強(qiáng)活性［39］。
目前，第一階段研究顯示TAK-733 的藥效與MEK1/2 抑制劑的抗腫瘤活性一致。
對(duì)于結(jié)腸癌（colorectal cancer cell lines，CRC）細(xì)胞、肺癌A549細(xì)胞和異種移植模型以及黑色素瘤（Melanoma CellLines）、多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM），特別是對(duì)于沒有PI3K 變異的細(xì)胞中表現(xiàn)出良好的療效［40，42］。最近的一項(xiàng)研究表明在結(jié)直腸癌細(xì)胞和小鼠模型中，TAK-733 顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。
54 個(gè)測(cè)試的細(xì)胞株有42 個(gè)對(duì)TAK-733 敏感；從患者樣本中培養(yǎng)的20 個(gè)小鼠腫瘤測(cè)試模型中有15 個(gè)對(duì)TAK-733 敏感，其中9 個(gè)小鼠的腫瘤得到回歸，即TAK-733 能使腫瘤縮小。
TAK-733 有望成為新一代MEK 激酶抑制劑，用于治療人結(jié)直腸癌。
對(duì)化合物TAK-733 構(gòu)效關(guān)系的研究顯示，以芳香環(huán)取代二環(huán)中的氨基等設(shè)計(jì)的化合物曲美替尼Trametinib（GSK1120212）對(duì)MEK1 和MEK2的IC50 值分別為0.7 nM 和0.9 nM。
2013 年，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)Trametinib 用于治療晚期或不可切除的黑色素瘤。
Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示其對(duì)B-raf 突變的黑色素瘤有效率為33% ；Ⅲ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示使用Trametinib 和其他化療的病人的有效療程分別為4.8 個(gè)月和1.5 個(gè)月，雖然Trametinib 推遲了耐藥過程，但是臨床結(jié)果并不令人滿意［43］。目前對(duì)于Trametinib 的研究主要是聯(lián)合用藥或者單獨(dú)用藥與聯(lián)合用藥對(duì)比的Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究［44］。
3.1.2 嘧啶類化合物
通過對(duì)化合物X1-6 的位置進(jìn)行氟取代以及對(duì)活性的篩選得到了化合物14，與以往經(jīng)典的MEK 抑制劑擁有二苯胺結(jié)構(gòu)不同的是，化合物15 屬于嘧啶類化合物，不具有二苯胺結(jié)構(gòu)。
研究證明化合物14有較好的MEK/Raf 抑制作用，對(duì)于HCT116、MEK1、C-Raf 的IC50 值分別為17、97、23 nM，且其毒副作用不明顯［45］。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，化合物14 在小鼠、大鼠和猴子等五種不同物種中都沒有強(qiáng)的細(xì)胞色素氧化酶（CYP）抑制作用。
其為MEK 抑制劑的進(jìn)一步發(fā)展提供了先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)，通過對(duì)化合物14 的結(jié)構(gòu)不同位置進(jìn)行氮取代得到擁有更好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的化合物CH5126766，對(duì)于HCT116、MEK1、C-Raf的IC50 值分別為40、160、56 nM，并且有極好的溶解性，在小鼠體內(nèi)的血藥濃度情況良好。
在化合物活性均較高情況下，兩個(gè)化合物之間的選擇將更傾向于擁有良好物理化學(xué)性質(zhì)和安全性的化合物并發(fā)展成為藥物。
在小鼠、大鼠和猴的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，CH5126766 在生物利用度、清除率方面均表現(xiàn)出較好的PK 數(shù)據(jù)［46］。
在C32（B-RafV600E）異種移植模型中，化合物CH5126766 與化合物14 的IC50分別為47 nM 和57 nM ；凝血酶形成指數(shù)TGI 分別為118% 和96% ；ED50 值分別為 0.09mg·kg-1與1.44 mg·kg-1，化合物CH5126766 的各項(xiàng)藥理學(xué)性質(zhì)與PK 值以及體內(nèi)生物活性都優(yōu)于化合物14，目前正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。
內(nèi)容由凡默谷小編查閱文獻(xiàn)選取，排版與編輯為原創(chuàng)。如轉(zhuǎn)載，請(qǐng)尊重勞動(dòng)成果，注明來源于凡默谷公眾號(hào)。
3.2 MEK 通路抑制劑與其他抑制劑聯(lián)合用藥
由于單一MEK 抑制劑的局限性，短時(shí)間內(nèi)嚴(yán)重耐藥經(jīng)常發(fā)生。
在新型MEK 抑制劑和雙通路抑制劑短缺的情況下，聯(lián)合用藥成為一種較為可行的用藥方式。
MEK 抑制劑最常見的聯(lián)合用藥方式是與AKT通路抑制劑或B-raf 抑制劑聯(lián)合用藥，大部分聯(lián)合用藥的實(shí)驗(yàn)都得到了良好的結(jié)果。
如 Cobimetinib于2015 年被F D A 批準(zhǔn)以片劑形式與威羅非尼（Vemurafenib）聯(lián)合用藥治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，實(shí)驗(yàn)證明與威羅非尼聯(lián)合用藥可降低耐藥幾率，優(yōu)于單藥治療。
目前觀察Selumetinib 單獨(dú)或與多西他賽或厄洛替尼合用治療K-ras 突變的晚期或轉(zhuǎn)移期非小細(xì)胞肺癌的二期臨床研究正在進(jìn)行中。
Selumetinib 和MK2206 的研發(fā)公司正在嘗試合作，將兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行I 期臨床研究。
Trametinib 與Dabrafenib（達(dá)拉菲尼）的聯(lián)合用藥正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)［47］，結(jié)果表明聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單一抑制劑，能夠顯著增加反應(yīng)率（76% vs.26%），并延長(zhǎng)生存時(shí)間（9.4 個(gè)月vs. 5.8 個(gè)月）且毒性沒有增加［48］。
另外，Trametinib 與Gemcitabine（吉西他濱）、BRAF 抑制劑等聯(lián)合應(yīng)用治療胰腺癌、黑色素瘤等正在進(jìn)行Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)，且大部分均優(yōu)于單獨(dú)用藥[49, 50]。
聯(lián)合用藥在明顯緩解癌癥進(jìn)展的同時(shí)可減少耐藥的發(fā)生，但聯(lián)合用藥的個(gè)體化應(yīng)用面臨許多困境［51］。
藥物配伍所產(chǎn)生的相互作用目前尚不清楚，需要進(jìn)行大量的臨床研究和實(shí)驗(yàn)去探究；病人的個(gè)體化差異以及相同疾病不同病情的差異使得不同患者不同時(shí)期的藥物種類和配伍比例有很大差異；同時(shí)多種藥物的服用也會(huì)帶來病患依從性的問題［52］。
因此，聯(lián)合用藥需要嚴(yán)謹(jǐn)切實(shí)的個(gè)體化用藥才能使得療效有所保障。
3.3 RAF-MEK-ERK 和PI3K-PDK1-AKT 雙通路抑制劑
面對(duì)高特異性單靶點(diǎn)抑制劑的嚴(yán)重耐藥狀況以及個(gè)體化用藥的復(fù)雜性一時(shí)無法得到顯著改善的現(xiàn)狀，雙通路抑制劑和單藥多靶點(diǎn)抑制劑成為研究熱點(diǎn)。
3.3.1 噻唑類衍生物
在一些列苯基丙烯噻唑類化合物中發(fā)現(xiàn)了化合物16，該化合物以MEK 和AKT 雙通路抑制的機(jī)制發(fā)揮作用，誘導(dǎo)細(xì)胞停留在G0/G1 細(xì)胞周期［53］。
該化合物在10 μM 時(shí)可以顯著抑制多種細(xì)胞系（A549，U937，HT-29 等）MEK 和AKT 的磷酸化水平，但對(duì)于上游的Ras 和Raf 以及MAPK 家族的其他成員（P38 和c-jun 氨基末端激酶JNK）沒有作用。
化合物17 和化合物18 分別抑制MEK1 的IC50 為2.2 μM 和8.5 μM，同時(shí)對(duì)PI3Kα 的IC50 為0.3μM 和10.2μM［54］。
3.3.2 苯脲類化合物
Sorafenib（化合物20）最開始以RAF-MEKERK抑制劑進(jìn)入臨床研究階段，但隨后發(fā)現(xiàn)其具有RAF-MEK-ERK 和PI3K-PDK1-AKT 雙通路抑制作用。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)了化合物20 的衍生物NSK-01105（化合物21）［55］，其在10μM 時(shí)可同時(shí)抑制RAF-MEK-ERK 和PI3K-PDK1-AKT 雙通路。
3.3.3 長(zhǎng)鏈拼接化合物
化合物21a 是將MEK 抑制劑CH5126766 和PI3K 抑制劑ZSTK474 通過鏈狀烷烴連接，可同時(shí)強(qiáng)效抑制MEK 和PI3K。
激酶實(shí)驗(yàn)研究中，化合物21 的抑制能力分別為MEK1（IC50=473 nM）和PI3K（IC50=172 nM）。
在胰腺癌細(xì)胞和A549 肺癌細(xì)胞試驗(yàn)中，化合物22 能強(qiáng)效抑制RAF-MEK-ERK 通路和PI3K-PDK1-AKT 通路，并能顯著抑制細(xì)胞增殖［56］。
目前，除了上述零星的報(bào)道外，RAF-MEKERK和PI3K-PDK1-AKT 雙通路抑制劑的研究基本屬于空白。
4
總結(jié)
雖然目前對(duì)于MEK 抑制劑的探究獲得了較多的成果，但臨床療效不足和耐藥等情況也為MEK抑制劑的進(jìn)一步發(fā)展提供了研究方向。
對(duì)于新型MEK 抑制劑和雙通路或多通路抑制劑的需求，要求更多的科研工作者去探索，對(duì)于聯(lián)合用藥和個(gè)體化用藥也提出了更高的要求。
參考文獻(xiàn)
詳見 腫瘤藥學(xué)2017 年10 月第7 卷第5 期
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