新冠病毒感染后會出現(xiàn)哪些皮膚表現(xiàn)？研究報道常見的蕁麻疹、熱疹以及罕見的肢端脫皮癥。
自2019年年底以來，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）呈全球流行態(tài)勢。2022年12月7日，中共中央國務(wù)院發(fā)布“新十條”，指導(dǎo)各地調(diào)整和優(yōu)化就醫(yī)流程，因時因勢統(tǒng)籌醫(yī)療服務(wù)和疫情防控工作。政策驟然“放開”，一周之內(nèi)，全國大部分地區(qū)的醫(yī)院出現(xiàn)了不同程度的醫(yī)療資源緊張，新冠陽性患者大量涌入。
隨著我國新冠病毒感染人數(shù)急劇升高，關(guān)于病毒感染引起的全身多系統(tǒng)損害引起廣泛關(guān)注。新冠病毒的致病機(jī)制是通過機(jī)體細(xì)胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）進(jìn)入宿主細(xì)胞。雖然該病毒的主要靶標(biāo)是上呼吸道黏膜，從而引起多種呼吸道癥狀。
但研究顯示新冠病毒細(xì)胞受體基因ACE2也可在機(jī)體的皮膚和脂肪等組織上表達(dá)，從而可導(dǎo)致多種皮膚及全身其他器官的損害。
調(diào)查顯示繼發(fā)于新冠病毒感染的皮膚癥狀發(fā)生率約為4%-20.4%。約有10%的患者在呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)作前或在診斷新冠感染前幾天就首先出現(xiàn)皮膚表現(xiàn)，皮膚癥狀在無癥狀感染者、輕癥和重癥新冠病毒感染患者中均可出現(xiàn)。
近日，多篇關(guān)于新冠皮膚表現(xiàn)的文章在國際發(fā)表，本文總結(jié)了新冠尤其是奧密克戎株感染后，皮膚的常見及罕見表現(xiàn)及其內(nèi)在原因，以饗讀者。
新階段因新冠感染誘發(fā)的皮膚損害
近日，《中國皮膚性病學(xué)雜志》發(fā)表一篇題名“新階段因新冠感染誘發(fā)的皮膚損害及對策”的文章[1]，闡述了新冠感染后新發(fā)皮膚病、原有皮膚病的加重及在自我防治中導(dǎo)致的其他皮膚損害。
1. 新冠感染后新發(fā)皮膚病
新冠感染是一種系統(tǒng)性疾病，亦可累及皮膚。新冠感染的主要皮膚病學(xué)模式分為兩大類，病毒疹和血管源性病變。
病毒疹是機(jī)體對病毒的免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的炎癥性皮膚病，可表現(xiàn)為斑丘疹/麻疹樣、蕁麻疹樣及水皰樣皮疹等。
表1.引自參考文獻(xiàn)
血管源性病變即因血管病變或微血栓形成所致皮疹，可表現(xiàn)為凍瘡樣皮疹、青斑樣損害及皮膚小血管炎等。
表2.引自參考文獻(xiàn)
2. 原有皮膚病加重
新冠感染對人免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的影響可能導(dǎo)致免疫相關(guān)皮膚病的加重，如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、天皰瘡等。此類患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或生物制劑等藥物的應(yīng)用、更換或停用，避免因停藥引起疾病活動性增加。
3. 自我防治過程中導(dǎo)致的皮膚損害
物理性防護(hù)、消毒劑的使用可導(dǎo)致可導(dǎo)致皮膚的機(jī)械性損傷或者皮膚屏障的破壞。此外，服用解熱鎮(zhèn)痛藥以及中成藥還可能引發(fā)藥疹。
奧密克戎還有另一面——“副病毒”皮膚表現(xiàn)
1. 蕁麻疹和熱疹
急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (SARS CoV-2)是一種的正單鏈RNA病毒，該病毒出現(xiàn)多種突變，導(dǎo)致Spike (S)蛋白發(fā)生了顯著的抗原變異。在2021年11月，一種新的突變株奧密克戎出現(xiàn)并傳播，成為世界范圍內(nèi)的優(yōu)勢毒株。最近的報告顯示，感染奧密克戎菌株后的皮膚癥狀可持續(xù)數(shù)天；與奧密克戎相關(guān)的皮膚表現(xiàn)主要包括兩種類型的皮疹，即蕁麻疹和熱疹。
據(jù)報道，蕁麻疹是成人新冠肺炎患者和兒童患者的早期臨床發(fā)現(xiàn)；皮損通常出現(xiàn)在全身癥狀之前。熱疹，俗稱痱子，是一種常見的皮疹，最常見于肘部、膝蓋和手后部和腳后部，由汗液回流到真皮或表皮引起；這種回流會導(dǎo)致瘙癢的皮疹。
2. 研究速覽
圖2. 文獻(xiàn)截圖
意大利一研究團(tuán)隊(duì)統(tǒng)計(jì)了10例（6名男性，4名女性）SARS-CoV-2奧密克戎變異株相關(guān)皮膚表現(xiàn)患者的病例[2]，從而調(diào)查奧密克戎對皮膚的影響。結(jié)果顯示，出現(xiàn) COVID-19 臨床癥狀與出現(xiàn)皮膚表現(xiàn)（蕁麻疹或熱疹）之間的中位潛伏期為3天；皮膚損傷的中位持續(xù)時間為6天，而全身癥狀的中位持續(xù)時間為15天。
此外，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了體外細(xì)胞培養(yǎng)以檢測病毒感染能力，結(jié)果顯示，角質(zhì)形成細(xì)胞、從供體拔下的毛發(fā)中分離出的外根鞘 (ORS) 細(xì)胞、成纖維細(xì)胞在與奧密克戎 病毒共培養(yǎng)后，沒有細(xì)胞系易受病毒感染；在監(jiān)測過程中，在上清液和細(xì)胞內(nèi)均沒有檢測到病毒載量的增加（圖 2），也沒有檢測到細(xì)胞生存能力的變化。
3. 原因揭秘——奧密克戎與皮膚ACE2受體結(jié)合
隨著全球 SARS-CoV-2 病例數(shù)量的增加，已報道了與感染相關(guān)的一系列異質(zhì)性皮膚表現(xiàn)。
幾項(xiàng)研究假設(shè)，與 COVID-19 相關(guān)的皮膚表型可能繼發(fā)于 SARS-CoV-2 與宿主血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 (ACE2) 受體之間的結(jié)合，后者在真皮小血管內(nèi)皮、真皮小汗腺上皮細(xì)胞、毛囊基底層表達(dá)，所有這些位點(diǎn)的病毒刺突蛋白免疫組織化學(xué)結(jié)果均呈陽性。
如上所述，ACE2 受體在外分泌汗腺的上皮細(xì)胞等部位表達(dá)，可以推測皮膚病變可能是 SARS-CoV-2 進(jìn)入的間接影響。幾項(xiàng)研究還指出，蕁麻疹表現(xiàn)為通常持續(xù) 1 至 3 周的紅斑水腫性皮損，最常在 COVID19 全身癥狀發(fā)作后同時或立即出現(xiàn)，并且與 COVID-19 的嚴(yán)重程度有關(guān)。
此外也有研究報道急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹和罕見的 COVID-19 相關(guān)蕁麻疹性血管炎的病例。
4. 皮膚損害并非病毒毒力所致，而是源于免疫系統(tǒng)激活
SARS-CoV-2 與 ACE2宿主受體的首次結(jié)合會破壞正常的ACE2活性，導(dǎo)致血管緊張素II的活性增加和活性氧的產(chǎn)生，同時激活補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)，其介導(dǎo)與皮膚血管中與 SARS-CoV-2 糖蛋白的共定位。
此外，肥大細(xì)胞脫顆粒以及白細(xì)胞介素 (IL)-6 水平升高可能在蕁麻疹發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。因此，與 COVID-19 相關(guān)的蕁麻疹病變可能與一般免疫系統(tǒng)激活有關(guān)，而不是直接的細(xì)胞病變效應(yīng)。
負(fù)責(zé)宿主細(xì)胞結(jié)合和進(jìn)入的病毒刺突蛋白的幾種抗原性修飾影響了奧密克戎變體的更高傳播性，然而，這些修飾并沒有改變 SARS-CoV-2的宿主靶細(xì)胞。這些數(shù)據(jù)表明，盡管出現(xiàn)了新的病毒突變，但奧密克戎相關(guān)的皮膚表現(xiàn)與角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的直接感染和損傷（“病毒爆發(fā)”）無關(guān)，但可能與間接病毒誘導(dǎo)的免疫系統(tǒng)（“副病毒爆發(fā)”）有關(guān)。
在 COVID-19 相關(guān)皮膚病變的皮膚活檢中發(fā)現(xiàn)不同的促炎細(xì)胞因子失調(diào)，斑丘疹活檢的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，在重癥 COVID-19 患者中，與嗜酸性粒細(xì)胞趨化性和細(xì)胞溶解相關(guān)的通路被激活；輕度 COVID-19 患者的斑丘疹皮膚病變中表現(xiàn)出干擾素刺激基因的激活。
此外，在這兩種皮膚表型中，與巨噬細(xì)胞功能（巨噬細(xì)胞受體、分化因子和單核細(xì)胞募集趨化因子）以及促炎細(xì)胞因子相關(guān)的基因上調(diào)。
總之，針對病毒的體液或細(xì)胞低效免疫反應(yīng)以及 SARS-CoV-2 引起的細(xì)胞因子/趨化因子反應(yīng)失調(diào)都可能與 COVID-19 皮膚方面的病例增加有關(guān)。
被忽略而又最具爭議的“肢端脫皮病”
1. 病例搶先看
患者，女，3歲，經(jīng)鼻咽拭子核酸檢測確診為輕度SARS-CoV-2感染后3周，患者足底出現(xiàn)嚴(yán)重的淺表脫屑，1周后出現(xiàn)指尖受累。手掌未受影響。皮損的特征是離心擴(kuò)張樣脫屑，紅斑周圍有白色鱗片。個人和家族皮膚病史無特殊。
幾周后，患者癥狀出現(xiàn)完全自發(fā)性緩解，并未進(jìn)行任何藥物治療。診斷為COVID- 19后肢端脫皮病（acral peeling dermatoses，APD）。
圖3.輕度 SARS-CoV-2 感染 3 周后，一名 3 歲女孩的足底表面出現(xiàn)淺層脫屑（左），手掌輕度表層脫屑和紅斑，手掌未受影響（右）[3]。
2. 關(guān)系成迷——COVID-19與兒科肢端脫皮病的關(guān)系尚未揭示
包括此病例在內(nèi)，到目前為止，在COVID- 19大流行期間已報告了22例APD兒科病例[3]。根據(jù)與SARS- CoV- 2感染的相關(guān)性和COVID- 19癥狀的嚴(yán)重程度，可分為三組：無癥狀感染者(2例)或輕度COVID- 19感染期間的APD(5例)；重癥COVID- 19期間APD(1例)或多系統(tǒng)炎癥綜合征(9例)；無SARS- CoV- 2感染證據(jù)的APD(5例)。
因此，APD和SARS- CoV- 2之間的關(guān)系仍然存在爭議。在這22個APD病例中，12個病例發(fā)現(xiàn)其他皮膚黏膜表現(xiàn)，包括巨型蕁麻疹、斑丘疹、結(jié)膜充血、嘴唇充血和眶周紅斑。
此外，在成人中沒有APD病例報告，這表明這種皮膚表現(xiàn)可能是兒科特有的，并導(dǎo)致與其他疾病的鑒別診斷具有挑戰(zhàn)性，包括遺傳性肢端脫皮綜合征、川崎綜合征等。需要對更多病例進(jìn)行觀察，以證明APD與COVID- 19之間的關(guān)系，并提供有關(guān)發(fā)病機(jī)制的信息。
總結(jié)
隨著新冠病毒的肆虐，除了發(fā)熱、乏力、干咳、肌痛等表現(xiàn)，新冠感染的皮膚表現(xiàn)也越來越引起人們的重視。
近日文章報道了奧密克戎感染后常見的兩種皮膚表現(xiàn)蕁麻疹和熱疹，并推測奧密克戎與皮膚ACE2受體結(jié)合后引起免疫系統(tǒng)激活，造成皮膚損害。此外有研究報道了兒科新冠感染后罕見的額肢端脫皮癥。
總之，新冠感染后的皮膚連鎖反應(yīng)層出不窮，千奇百怪，有輕有重，需要皮膚科醫(yī)生抽絲剝繭找到線索，解開謎題。畢竟，不想當(dāng)偵探的皮膚科醫(yī)生不是一個好的皮膚科醫(yī)生。
臨床上還有哪些奧密克戎株感染后，皮膚的常見及罕見表現(xiàn)？如何成為一位“名偵探”？怎么處理？等等內(nèi)容……
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