來(lái)源：中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志（ID：zgsynkzz）
作者：劉學(xué)軍
作者單位：山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院
引用本文：劉學(xué)軍. 慢性腎臟病與肌少癥[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志, 2022, 42(8): 634-637.
摘要：慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是以腎臟結(jié)構(gòu)異常和功能逐漸喪失為特征的慢性疾病，增齡、共病、多重用藥等是導(dǎo)致CKD高發(fā)的危險(xiǎn)因素。CKD患者常并發(fā)多種疾病和老年綜合征，肌少癥就是其中之一，患者可表現(xiàn)為肌力下降、肌量減少以及肌肉生理功能減退，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。隨著CKD患者腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，肌少癥的發(fā)生率逐漸增高；而肌少癥又會(huì)進(jìn)一步增加CKD的不良預(yù)后。文章將結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，從臨床角度出發(fā)，闡述CKD與肌少癥的相互關(guān)聯(lián)以及CKD合并肌少癥的治療。
關(guān)鍵詞：慢性腎臟??；肌少癥；發(fā)病機(jī)制；治療
慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是以腎臟結(jié)構(gòu)異常和功能逐漸喪失為特征的慢性疾病，據(jù)報(bào)道其總患病率約為11%~13%[1]。老年人是慢性腎臟病的多發(fā)人群。增齡、共病、多重用藥等是導(dǎo)致CKD高發(fā)的危險(xiǎn)因素。CKD患者常并發(fā)多種慢性疾病和老年綜合征，肌少癥就是其中之一，患者可表現(xiàn)為肌力下降、肌量減少以及肌肉生理功能減退，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。
隨著CKD腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，肌少癥患病率逐漸增高；而肌少癥又會(huì)進(jìn)一步增加CKD患者的不良預(yù)后。本文將結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)闡述CKD與肌少癥的相互關(guān)聯(lián)以及CKD合并肌少癥的治療。
肌少癥是一種與增齡相關(guān)的慢性綜合征，其患病率隨年齡增加而增加。有報(bào)道顯示，60~70歲老年人肌少癥患病率為5%~13%，80歲以上為50%~60%[2]。近年來(lái)，有很多研究表明，CKD等慢性疾病可以加速肌少癥的發(fā)生發(fā)展，與健康人群比較，CKD患者肌少癥的發(fā)病率明顯升高，且肌少癥患病率的增加與腎功能的惡化程度以及CKD分期顯著相關(guān)[3]。
有研究表明，血液透析患者肌少癥患病率高達(dá)32.7%~73.5%，與未接受血液透析的CKD個(gè)體相比，肌少癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。CKD促進(jìn)肌少癥的機(jī)制，目前尚未完全明確，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，考慮與蛋白-能量消耗（protein energy wasting，PEW）、代謝性酸中毒、神經(jīng)肌肉功能異常、內(nèi)分泌功能紊亂等多種因素有關(guān)。
PEW是體內(nèi)蛋白和能量代謝異常的狀況，其中骨骼肌消耗最為明顯，表現(xiàn)為肌肉蛋白質(zhì)合成、分解的不平衡。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，31%的CKD患者普遍存在PEW[4]。
眾所周知，CKD患者需嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)的攝入，特別是進(jìn)入尿毒癥期，患者還會(huì)出現(xiàn)食欲減退，甚至厭食癥，長(zhǎng)期攝入不足必將會(huì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)一步影響骨骼肌蛋白的合成。其次CKD患者，體內(nèi)長(zhǎng)期處于微炎癥環(huán)境，炎癥狀態(tài)可通過(guò)增加蛋白質(zhì)分解、減少蛋白質(zhì)合成、減少肌肉祖細(xì)胞增殖等途徑導(dǎo)致肌肉萎縮。
有研究表明，在CKD早期階段血液中的炎癥介質(zhì)即開(kāi)始增多，包括C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、干擾素γ等多。多種炎癥介質(zhì)可通過(guò)調(diào)節(jié)核因子κB（NF-κB）通路增加骨骼肌蛋白的消耗，從而導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。
代謝性酸中毒是CKD的常見(jiàn)并發(fā)癥，特別是在中晚期患者中，它可導(dǎo)致蛋白代謝減慢及肌纖維萎縮。研究表明，代謝性酸中毒和炎癥可以活化ATP依賴的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS），導(dǎo)致可溶性肌動(dòng)蛋白片段斷裂，從而使得CKD患者蛋白溶解增加[5]。糾正代謝性酸中毒，可有效改善肌肉減少和營(yíng)養(yǎng)不良。
神經(jīng)肌肉功能異常在CKD患者中極為常見(jiàn)，患者常有感覺(jué)神經(jīng)障礙，亦可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能異常，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉興奮性減退，從而引起肌萎縮、肌無(wú)力。此外，腎血流量對(duì)腎功能的影響很大，它與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)。長(zhǎng)期以來(lái)，考慮到急性運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)一步下降，加之CKD患者特別是到了終末期體力、精神等一般情況欠佳，CKD患者的體育運(yùn)動(dòng)常常受到限制。而廢用性肌萎縮也是導(dǎo)致CKD患者肌少癥的原因之一。
中晚期CKD患者常合并內(nèi)分泌功能紊亂，可表現(xiàn)為維生素D缺乏、腎素-血管緊張素Ⅱ增多、糖耐量異常和胰島素抵抗、促卵泡激素增多、性腺功能減退等。
研究表明，血清中25-羥維生素D下降的水平與肌肉癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。腎素-血管緊張素Ⅱ可通過(guò)下調(diào)磷酸化pAkt、活化骨骼肌中caspase-3等途徑，引起肌動(dòng)蛋白裂解、肌細(xì)胞凋亡增加。骨骼肌是人體最大的胰島素靶器官，胰島素抵抗可使骨骼肌糖原攝取減少、細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝受損。另有研究顯示，在男性中，睪酮水平下降會(huì)使得骨骼肌蛋白合成減少，最終可能導(dǎo)致肌少癥[7]。
很多研究表明，肌少癥對(duì)CKD患者的預(yù)后及病情進(jìn)展有很大的影響。Souza等[8]研究證實(shí)，未接受腎臟替代治療的CKD患者，非肌少癥組的體能明顯優(yōu)于肌少癥組，日常生活能力、行走速度等多項(xiàng)評(píng)分均高于肌少癥組。有研究表明，在接受腹膜透析的CKD人群中骨折的發(fā)生率很高，然而，肌少癥是否是CKD人群跌倒、骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有待于進(jìn)一步研究。
目前，肌少癥已被證實(shí)是促進(jìn)老年患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，然而在CKD人群中的研究數(shù)據(jù)還非常有限。Pereira等[9]研究發(fā)現(xiàn)CKD患者中肌少癥組的病死率明顯高于非肌少癥組。Kim等[10]認(rèn)為低肌肉質(zhì)量和低肌肉力量都是CKD患者病死率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而更多的研究證實(shí)只有低肌肉力量才是病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[11]。這樣的結(jié)果也從另一個(gè)側(cè)面解釋了為什么2018年EWGSOP提出的肌少癥的定義更適合臨床CKD患者肌少癥的概括。
關(guān)于肌少癥與CKD患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，有研究表明，在接受血液透析的CKD患者中，肌少癥與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的增加獨(dú)立相關(guān)[10]。這可能與肌少癥人群血清中炎癥介質(zhì)和甘油三酯含量顯著升高有關(guān)。Harada等[12]研究發(fā)現(xiàn)，低腰大肌指數(shù)組全因死亡和心血管事件的發(fā)生率顯著高于高腰大肌指數(shù)組，且腰大肌指數(shù)與主要心血管不良事件獨(dú)立相關(guān)。在一項(xiàng)包含218例腹膜透析CKD患者的前瞻性隊(duì)列研究中，握力較強(qiáng)的CKD患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于握力弱組。因此，肌少癥可能會(huì)增加CKD患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
目前，CKD患者預(yù)防和治療肌少癥的主要干預(yù)措施包括體育運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)以及藥物治療。當(dāng)然，原發(fā)病治療、優(yōu)化透析、以及對(duì)合并癥的綜合管理亦不可少。體育運(yùn)動(dòng)包括有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)，是增強(qiáng)肌肉力量和改善軀體功能的有效措施。一項(xiàng)關(guān)于接受血液透析的CKD合并肌少癥患者的研究，患者被隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行12周的抗阻力訓(xùn)練，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組患者最大握力、步速和身體活動(dòng)水平均有顯著優(yōu)于對(duì)照組[13]。
一項(xiàng)包含16個(gè)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述中指出，漸進(jìn)式抗阻訓(xùn)練可增加終末期CKD患者肌細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量，改善下肢力量以及與健康相關(guān)的生活質(zhì)量[14]。2018年一項(xiàng)針對(duì)CKD 3~4期患者的薈萃分析顯示，接受35周漸進(jìn)式有氧運(yùn)動(dòng)可顯著增加患者的運(yùn)動(dòng)耐力[15]?？梢?jiàn)，體育運(yùn)動(dòng)是治療CKD肌少癥的可靠防治手段，所有的CKD患者均應(yīng)接受合理的運(yùn)動(dòng)康復(fù)處方。
多數(shù)CKD患者，特別是中晚期患者大多存在營(yíng)養(yǎng)不良和蛋白能量消耗，然而，保證必要的蛋白供給和營(yíng)養(yǎng)支持是CKD患者預(yù)防和治療肌少癥的必要措施。根據(jù)2020年KDOQI-NKF指南建議，CKD 3~5期的患者，蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)為0.6~0.8 g/（kg·d），能量攝入量為30 kg/（kg·d）[16]。關(guān)于老年CKD患者的蛋白攝入，PROT-AGE研究小組建議，GFR<30 mL/min的患者蛋白攝入量為0.8 g/（kg·d），GFR在30~60 mL/min的患者蛋白攝入量為>0.8 g/（kg·d）[17]。
針對(duì)未透析的CKD 3~5期患者有研究表明，控制蛋白的攝入量，并有足夠的能量攝入，CKD患者可以保持良好的營(yíng)養(yǎng)狀況，推遲透析治療開(kāi)始的時(shí)間，降低全因死亡率[17]。另有研究表明，蛋白質(zhì)補(bǔ)充和運(yùn)動(dòng)具有協(xié)同效應(yīng)，可以增加患者蛋白質(zhì)合成，刺激肌肉生長(zhǎng)。運(yùn)動(dòng)后立即補(bǔ)充蛋白質(zhì)對(duì)肌肉蛋白質(zhì)合成的效果最好。
此外，CKD患者常會(huì)出現(xiàn)氨基酸代謝異常，支鏈氨基酸和酮酸水平較低，其中亮氨酸具有刺激肌肉合成和抑制分解的重要作用。Yoshimura等[18]研究發(fā)現(xiàn)，給予老年肌少癥患者富含亮氨酸的氨基酸，8周后患者的骨骼肌質(zhì)量、力量及肌肉功能均明顯改善。因此建議CKD患者補(bǔ)充必需氨基酸和酮酸以改善營(yíng)養(yǎng)狀況除體育運(yùn)動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)支持外，很多藥物也有望用于CKD患者肌少癥的治療。
研究表明，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可使慢性血液透析患者出現(xiàn)肌無(wú)力的比率降低75%[19]?？辜∩梢种扑乜贵w及ActRⅡB受體拮抗劑可通過(guò)ActRⅡB通路促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)，增加肌肉質(zhì)量和力量。硫酸吲哚酚是一種尿毒癥毒素，可導(dǎo)致骨骼肌降解，而AST-120可吸附硫酸吲哚酚，有效抑制肌肉萎縮和氧化應(yīng)激[20]。熊果酸具有調(diào)節(jié)胰島素/IGF-1信號(hào)的作用，可逆轉(zhuǎn)肌肉萎縮。
然而，關(guān)于上述藥物的研究多數(shù)是在動(dòng)物模型中完成的，在人體中的研究有待于進(jìn)一步開(kāi)展。
綜上所述，肌少癥是CKD的常見(jiàn)并發(fā)癥，并對(duì)CKD的預(yù)后產(chǎn)生不良影響，因此，在CKD患者中早期識(shí)別并積極干預(yù)肌少癥，將有助于延緩疾病的進(jìn)展，對(duì)患者的整體生存質(zhì)量及預(yù)后產(chǎn)生積極的影響。
參考文獻(xiàn)（略）
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