近期在丁香園論壇中看到一位 45 歲患者擅用阿奇霉素險些丟了性命的故事，病歷如下：
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阿托伐他汀主要經(jīng)過肝臟細胞色素 P450CYP3A4 代謝，而阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類為 CYP3A4 抑制劑，兩者合用發(fā)生相互作用，使藥物血藥濃度上升，可引起急性肝壞死。主要經(jīng) CYP3A4 酶代謝的他汀類藥物有阿托伐他汀鈣、辛伐他汀、洛伐他汀。紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、喹諾酮類、抗真菌的藥物都會抑制這種酶，影響他汀類藥物代謝。
阿奇霉素抗菌譜廣，對葡萄球菌屬、肺炎鏈球菌等，軍團菌屬以及支原體、衣原體等非典型病原體有強大的抗菌活性，廣泛應(yīng)用于臨床。然而除了上述病例中的問題，阿奇霉素還存在其他需要格外注意的不良反應(yīng)及使用誤區(qū)，下面我們一起來總結(jié)一下：
一、阿奇霉素的用法
阿奇霉素的用法用量（主要針對呼吸系統(tǒng)）
二、使用阿奇霉素前，這些情況需要注意
1. 該藥物主要通過肝臟代謝，肝功能受損患者使用其消除半衰期有所延長，但對輕、中度肝硬化患者如僅短療程（3 ~ 5 天）用藥時不需要做劑量調(diào)整。少量經(jīng)腎排出，因此腎功能不全患者不需要調(diào)整劑量。
2. 注意常見的不良反應(yīng)：
① 胃腸道反應(yīng)；
② 肝功能損害（長期大量應(yīng)用可引起膽汁淤積性肝炎，禁用于既往使用阿奇霉素有膽汁淤積性黃疸/肝功能障礙病史的患者）；
③ 嚴重過敏反應(yīng)（可引起血管神經(jīng)型水腫、過敏性休克反應(yīng)和皮膚反應(yīng)）；
④ QT 間期延長（老年人、有心律失常病史、有未糾正的低鉀低鎂血癥、正在服用 IA 型和 III 型抗心律失常藥物的患者慎用）。
3. 阿奇霉素可升高地高辛、秋水仙堿、特非那定、環(huán)孢霉素、苯妥英鈉的血藥濃度，密切監(jiān)護不良反應(yīng)。
4. 奈非那韋可使阿奇霉素血清濃度升高。雖然與奈非那韋合用時無需調(diào)整阿奇霉素的劑量，但必須密切監(jiān)測阿奇霉素已知的不良反應(yīng)如肝酶異常和聽力損害。
5. 阿奇霉素與華法林合用時應(yīng)注意檢測凝血酶原時間。
6. 哺乳期婦女：大環(huán)內(nèi)酯類可以通過胎盤屏障，且分泌至乳汁中，用藥期間（一般感染用藥時間為 3 天）及停藥后 7 天內(nèi)暫停哺乳。
三、關(guān)于阿奇霉素的幾個臨床常見問題：
1. 阿奇霉素還需要吃三停四嗎？
阿奇霉素廣為流傳的有兩種方案：「3 天」方案和「5 天」方案?！? 天」方案指的是：每日口服 10 mg/kg，每天一次，使用 3 天停 4 天，一周為一個療程；「5 天」方案指的是：首日口服 10 mg/kg，每天一次；第 2 ~ 5 日，5 mg/kg，每日一次，停用 2 天，一周為一個療程。
兩種方案阿奇霉素使用總量是一樣的，療效無明顯差異。那么阿奇霉素需要吃三停四嗎？
由于阿奇霉素的半衰期較長，為 2 ~ 4 天，藥物在組織中釋放很緩慢，且阿奇霉素具有很強的抗菌后效應(yīng)，口服后的 3 ~ 5 天藥物在血液中和組織中都保持較高的濃度，抑制細菌的生長，因此使用藥物 3 天需要停用四天，防止藥物蓄積從而降低其不良反應(yīng)。
關(guān)于「3 天」方案和「5 天」方案，有關(guān)研究表明兩種方案療效相當，「5 天」方案不良反應(yīng)較小，當然臨床使用時，要根據(jù)病情的嚴重程度，如果病情較急、伴有高熱，建議給予「3 天」方案，而病情起病比較慢、發(fā)熱不明顯的患者采取「5 天」方案也是可以的。
2. 為什么阿奇霉素濃度越高，滴速越快？
閱讀藥品說明書可以發(fā)現(xiàn)，當阿奇霉素的濃度為 1 mg/mL 時，滴注時間應(yīng)為 3 小時；而濃度為 2 mg/mL 時，滴注時間應(yīng)為 1 小時。根據(jù)國內(nèi)臨床試驗結(jié)果：本品靜脈滴注時間不宜過快，每 500 mg/500 mL 滴注時間以 4 小時為宜。
那么為什么阿奇霉素濃度越高，低速越快？有人認為，藥液濃度越高，刺激性越大，為了減少靜脈刺激，濃度越高滴數(shù)越快。也有人認為，藥液濃度越低，用的溶媒量越多，為防止加重心臟負擔(dān)，濃度較低時滴數(shù)應(yīng)慢一點。
上面兩種解釋都是錯誤的，正確解釋應(yīng)該是：阿奇霉素對酸不穩(wěn)定。無論溶媒是 0.9% 氯化鈉還是 5% 葡萄糖，濃度越高溶液的穩(wěn)定性越差。因此當阿奇霉素濃度越高，就需要快速輸注。
3. 是否可以將阿奇霉素、左氧氟沙星聯(lián)用？
一般不聯(lián)合使用，僅在嚴重軍團菌感染時聯(lián)用。對于免疫功能正常的輕中度軍團菌肺炎患者，可采用大環(huán)內(nèi)酯類、呼吸喹諾酮類或多西環(huán)素單藥治療；對于重癥軍團菌肺炎，單藥治療失敗、免疫功能低下患者建議喹諾酮類藥物聯(lián)合利福平或大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療 [2]，聯(lián)用期間警惕發(fā)生心臟電生理異常。其余情況不建議聯(lián)合使用，因為：
1) 左氧氟沙星與阿奇霉素抗菌譜重疊。阿奇霉素雖然可以覆蓋需氧革蘭陽性菌和需氧革蘭陰性菌以及厭氧菌和特殊病原體，但目前國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌、肺炎支原體對阿奇霉素的耐藥率較高，所以阿奇霉素在國內(nèi)的地位在下降。左氧氟沙星對大部分革蘭陰性菌以及敏感的革蘭陽性菌和支原體、衣原體軍團菌等非典型病原體有較好的療效，因此左氧氟沙星的抗菌譜基本覆蓋阿奇霉素抗菌譜，聯(lián)合使用沒必要。
2) 聯(lián)合使用增加嚴重不良反應(yīng)風(fēng)險。阿奇霉素與左氧氟沙星說明書上都有延長 QT 間期的風(fēng)險，QT 間期延長可誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室速，尖端扭轉(zhuǎn)性室速可引起頭暈、心悸、癲癇發(fā)作、心室顫動和猝死。據(jù)《2020 年美國心臟病學(xué)會科學(xué)聲明：藥物性心律失常》 [3]，阿奇霉素引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速的發(fā)生率約為 0.7%，而左氧氟沙星引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速的發(fā)生率約為 0.2%，兩藥聯(lián)用增加心律失常風(fēng)險。
編輯：美超
投稿：wangmeichao@dxy.cn
參考文獻：
[1] 全國臨床藥師抗感染專業(yè)規(guī)范化培訓(xùn)教材.
[2] 《2016 年中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》.
[3] 《2020 年美國心臟病學(xué)會科學(xué)聲明：藥物性心律失常》.
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