道路千萬條，安全第一條，降脂不規(guī)范，親人兩行淚。
“百年膽固醇理論”奠定了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是動脈粥樣硬化的罪魁禍?zhǔn)椎睦碚撘罁?jù)，他汀的問世為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的防治帶來了劃時代的意義，目前國內(nèi)外多項權(quán)威指南均將“降低LDL-C水平”視為降低ASCVD風(fēng)險的首要靶標(biāo)，他汀類調(diào)脂藥物仍為臨床一線選擇。
近年來業(yè)內(nèi)開始逐漸接受膽固醇“低一點更好”（lower is better）的理念，隨著前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的面世，這一理念也迎來許多來自外界的挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。近期《神經(jīng)病學(xué)（Neurology）》雜志發(fā)表的兩篇研究接連對此發(fā)難：一稱“LDL-C過低女性腦出血風(fēng)險倍增”，二曰“LDL-C水平過低增加腦出血風(fēng)險”。諸君如何看？
接下來先跟筆者一起來粗覽一下這兩篇研究：
首先是4月份發(fā)表于《Neurology》的一篇臨床研究，其結(jié)果顯示：
LDL-C水平<70 mg/dL的女性發(fā)生腦出血的風(fēng)險是LDL-C水平為100-130 mg/dL的女性的2.17倍。
該研究為一項前瞻性隊列研究，共納入?yún)⒓优越】笛芯恐械慕?.8萬名女性受試者，在平均19.3年的隨訪中，共發(fā)生了137例出血性腦卒中，LDL-C水平<70 mg/dL者出血性腦卒中發(fā)生率為0.8%，而LDL-C水平≥70mg/dL的女性為0.4％，其中最常見的是顱內(nèi)出血（ICH，n=85），其次是蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH，n=43）。經(jīng)校正混雜因素后，研究者發(fā)現(xiàn)，LDL-C水平與腦出血風(fēng)險之間存在U型曲線關(guān)系：與LDL-C水平為100-129.9 mg/dL的患者相比，LDL-C水平<70 mg/dL的患者發(fā)生出血性卒中的風(fēng)險是其的2.17倍（95％CI:1.05-4.48）；LDL-C水平≥160 mg/dL時，腦出血風(fēng)險也呈升高趨勢，但并無統(tǒng)計學(xué)意義。
圖1: LDL-C水平與出血性腦卒中風(fēng)險
然后再來看看7月初剛發(fā)表于《Neurology》上的另一篇研究怎么說。
本研究也是一項前瞻性隊列研究：
是不是顛覆你的想象？膽固醇過低者腦出血風(fēng)險增加，那該如何是好？
01
辯證思考，尋求中庸
總的來看，以上研究結(jié)果并不會改變目前的臨床實踐，但傳達(dá)出一些訊息：
LDL-C水平較低的人可能相對不那么健康，從而更易于發(fā)生腦出血；
對于存在動脈粥樣硬化性心腦血管疾病和出血性卒中風(fēng)險患者的理想LDL-C范圍仍需不斷探索；
對積極強(qiáng)化降低LDL-C（如應(yīng)用PCSK9抑制劑）的長期安全性提出了挑戰(zhàn)與擔(dān)憂。
關(guān)于膽固醇和腦出血，以下引用河北省人民醫(yī)院副院長郭藝芳教授的辯訴（膽固醇太低會增加腦出血的風(fēng)險嗎？）：
郭教授認(rèn)為存在即合理，從哲學(xué)上膽固醇“越低越好”肯定是錯誤的。在漫長的生命進(jìn)化過程中，人類體內(nèi)保留了膽固醇，就說明這是生命所必需的。大量研究表明，膽固醇參與了膽汁形成、多種激素合成以及組織構(gòu)建等多種生理過程，血管壁的構(gòu)建同樣需要膽固醇的參與。
因此有理由推測，如果體內(nèi)膽固醇水平太低，血管壁的組織結(jié)構(gòu)將會受到不利影響，發(fā)生出血性事件的風(fēng)險將會增高。從理論上講膽固醇水平過低可能可能對人體健康產(chǎn)生某些不利影響，所以降膽固醇治療并非“越低越好”。
然而，否認(rèn)“越低越好”的理念不等于否認(rèn)“低一些更好”。迄今為止所完成的多項強(qiáng)化降膽固醇試驗，仍未探及LDL-C的低限。現(xiàn)有研究證實，在ASCVD患者的LDL-C低于1 mmol/L時繼續(xù)降低膽固醇水平仍會有進(jìn)一步獲益。
這就是說，將LDL-C降低至1 mmol/L是安全且有效的。2017年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）與美國內(nèi)分泌學(xué)會（ACE）聯(lián)合發(fā)布的血脂異常管理與動脈粥樣硬化預(yù)防指南指南建議將極度高危患者的LDL-C水平控制在1.4 mmol/L（55 mg/dL）以下，這是基于現(xiàn)有研究證據(jù)所做出的推薦建議，是有循征醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)的。
最新的2018年美國膽固醇指南（以下稱新版膽固醇指南）中也指出當(dāng)前降脂原則的大體是“l(fā)ower is better”（承認(rèn)但不強(qiáng)調(diào)），“1850”仍是目前降脂的主旋律[即對于ASCVD極高危的患者，LDL-C應(yīng)降至1.8 mmol/L（70 mg/dL）以下或LDL-C降低幅度≥50%]。新版膽固醇指南推薦，臨床上對于極高危臨床ASCVD患者的二級預(yù)防，首要降脂目標(biāo)是LDL-C下降幅度≥50%，如在此基礎(chǔ)上LDL-C水平仍高于1.8 mmol/L，依次加用依折麥布和PCSK9抑制劑；如遇到LDL-C已經(jīng)＜1.8 mmol/L的患者，醫(yī)生也不大會繼續(xù)為患者進(jìn)行深度降膽固醇治療。
02
優(yōu)化研究，注重個體化治療
以上研究對臨床實踐具有啟示意義，臨床上如遇ASCVD患者同時合并腦出血，對于確定降脂目標(biāo)則應(yīng)更謹(jǐn)慎，謹(jǐn)防增加出血風(fēng)險，注意個體化治療。
現(xiàn)實永遠(yuǎn)不會像教科書般典型，病情常常復(fù)雜多變而又矛盾重重，像出血和缺血這對難兄難弟，如何找到制衡點向來是令臨床醫(yī)生頭疼的難題。如何開發(fā)能預(yù)防治缺血性血腦血管事件而又不加重出血風(fēng)險的藥物一直就是研發(fā)者的初衷，相信在一代代的研發(fā)者的不懈努力下，這一難題在未來可能會得到解決，造福于民。
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本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界心血管頻道
本文作者：青歌
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