近期的“輔助用藥”、“重點(diǎn)監(jiān)控”、“神藥”等風(fēng)波，將中藥注射劑再次推上了風(fēng)口浪尖，甚至有人提出要在中藥注射劑說明書上標(biāo)明“此產(chǎn)品未經(jīng)系統(tǒng)性臨床研究，慎用”。
“很多人認(rèn)為，中藥不良反應(yīng)發(fā)生率高，尤其是中藥注射劑。事實(shí)上，國家藥監(jiān)部門發(fā)布的藥品不良反應(yīng)報告數(shù)據(jù)顯示，中成藥的不良反應(yīng)發(fā)生率并不比化學(xué)藥品高，許多中成藥的不良反應(yīng)并非藥物本身所致，而是在臨床使用中缺少用藥指導(dǎo)原則，以及各種不合理用藥，比如中西藥配伍、西醫(yī)處方中藥。中醫(yī)藥理論體系講究系統(tǒng)性和整體性，西醫(yī)處方中藥時往往忽略中藥理論指導(dǎo)下的用藥原則，直接后果是缺乏中醫(yī)辨證施治，治療效果不顯著?！闭憬刀髫愔扑幑煞萦邢薰径麻L胡季強(qiáng)表示。
中藥注射劑起源于藥品極度匱乏的戰(zhàn)爭年代，1939年抗日戰(zhàn)爭年代，抗生素受到敵方封鎖，抗日根據(jù)地用柴胡煎水控制了將士傷后感染。1940年又將柴胡水蒸餾提取制成針劑，其良好的退熱消炎作用大幅減少了傷患戰(zhàn)士的死亡率，同時還發(fā)現(xiàn)其在治療感冒、回歸熱、產(chǎn)褥熱、肺結(jié)核發(fā)展期退熱、抗瘧疾等方面也有奇效，緩解了根據(jù)地缺醫(yī)少藥的燃眉之急。
但是隨著中藥注射劑在臨床上得到廣泛應(yīng)用，整個子行業(yè)發(fā)展迅速，對中藥注射劑安全性問題的報道也逐漸增多，不良反應(yīng)/事件時有發(fā)生，從而引發(fā)了社會輿論的普遍關(guān)注，公眾尤其關(guān)心中藥注射劑安全性問題。
中藥注射劑到底該如何走下去，棄還是留？這不是一道簡單的選擇題。第一財經(jīng)近日采訪的業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，有關(guān)部門應(yīng)該正視中藥注射劑的問題，查找問題的原因，找出針對性措施，提高中藥注射劑的用藥安全。
不良誤判
中藥注射劑是指在中醫(yī)藥理論與經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與方法，從中藥或其他天然藥中提取有效物質(zhì)制成，功能主治用中醫(yī)術(shù)語或同時用相關(guān)的西醫(yī)術(shù)語聯(lián)合表述的各種無菌注射劑。
中藥注射劑一直被詬病，不良反應(yīng)到底高不高？
中藥藥理學(xué)專家、中國工程院院士李連達(dá)曾撰文表示，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局（下稱“CFDA”）的報告，西藥不良反應(yīng)比中藥嚴(yán)重，中西藥的注射劑均比口服藥風(fēng)險大。因此我們主張：能用口服藥解決問題者，盡量少用或不用注射劑。另一方面應(yīng)該加強(qiáng)研究，進(jìn)一步提高注射劑的質(zhì)量與安全性。
2012至2016年，CFDA連續(xù)5年發(fā)布藥品不良反應(yīng)報告，從中可以看出：這五年里，中藥不良反應(yīng)數(shù)量占整個不良反應(yīng)報告總量的比例一直保持在17%上下，化學(xué)藥與中藥比例約為4:1，且占比相對穩(wěn)定。
再看CFDA公布的藥品不良反應(yīng)信息通報(時間跨度為2008年至2017年12月)，可以看到：在已發(fā)布的76期通報中，共涉及藥品76個，其中中藥產(chǎn)品27個，占比35.5%（中藥注射劑17個產(chǎn)品，占比22%，占中藥產(chǎn)品62.9%），其他為化學(xué)藥品。
《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2016年）》（下稱“2016監(jiān)測報告”）顯示，中成藥藥品不良反應(yīng)/事件報告占總報告數(shù)的16.9%，其中注射劑占53.8%，化學(xué)藥品不良反應(yīng)/事件報告占總報告數(shù)的81.5%，其中注射劑占64.9%。
數(shù)據(jù)可見，中西藥不良反應(yīng)發(fā)生均以注射給藥最多，無論使用中藥注射劑還是化學(xué)藥注射劑都有風(fēng)險；另外中藥注射劑不良反應(yīng)/事件報告占總報告數(shù)的 9.1%，化學(xué)藥品注射劑不良反應(yīng)/事件報告占總報告數(shù)的52.9%，中藥注射劑與化學(xué)藥注射劑不良反應(yīng)/事件的比率約5.81：1，說明中藥注射劑的不良反應(yīng)實(shí)際遠(yuǎn)沒有西藥高。
從國家社保部門對全國用藥的監(jiān)控大數(shù)據(jù)查詢發(fā)現(xiàn)：2016年僅住院患者中（還不包括門診患者）使用中藥注射劑的總?cè)舜尉透哌_(dá)約3500 萬，而當(dāng)年城鎮(zhèn)參保住院患者也就約為9800萬人次。根據(jù)2016監(jiān)測報告，中藥注射劑不良反應(yīng)/事件報告占總報告數(shù)的 9.1%，由此計算出中藥注射劑不良反應(yīng)報告數(shù)為13.01萬份，按照社保3500萬次（城鎮(zhèn)住院）使用中藥注射劑推算其不良反應(yīng)發(fā)生率為0.37%，若再加上門診使用數(shù)據(jù)，不良反應(yīng)發(fā)生率將更低。
根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIOMS)規(guī)定，藥物不良反應(yīng)分為5級:不良反應(yīng)發(fā)生率≥10%，為十分常見，1%～10%為常見，0.1%～1%為偶見，0.01%～0.1%為罕見，＜0.01%為十分罕見。根據(jù)這一國際標(biāo)準(zhǔn)，0.37%的不良反應(yīng)發(fā)生率屬于偶見。
根據(jù)2014年、2015年的監(jiān)測報告數(shù)據(jù)可以看出，雙黃連、清開靈等注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率在2%～8.06%，均屬于“常見”級不良反 應(yīng)，生脈、舒血寧等注射液不良反應(yīng)發(fā)生率為0.12%～0.76%，屬于“偶見”級不良反應(yīng)。而化學(xué)藥萬古霉素為16.6%～20.11%，鹽酸林可霉素為10%～12.33%，均屬“十分常見”級，其他如化學(xué)抗腫瘤藥的不良反應(yīng)發(fā)生率更高。
李連達(dá)認(rèn)為，由于近年中藥注射劑使用人數(shù)大增，不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)日益完善，使不良反應(yīng)/事件的報告例數(shù)增加，引起人們的誤解，認(rèn)為中藥不良反應(yīng)嚴(yán)重，中藥注射劑應(yīng)該全面禁用，但事實(shí)并非如此。
質(zhì)量隱患
中藥注射劑作為中藥現(xiàn)代化的產(chǎn)物，因其彌補(bǔ)了傳統(tǒng)中藥口服或其他給藥方式見效慢的缺點(diǎn)而一度備受市場青睞。然而，這一劑型頻頻發(fā)生藥品質(zhì)量安全事件，給它的存廢帶來了爭議。不斷弱化的中醫(yī)藥人才的減少，也給中藥注射劑的使用帶來了威脅。
“中藥注射劑的不良反應(yīng)出現(xiàn)，不是藥品本身問題，更多的是因為醫(yī)生在使用時的配伍出現(xiàn)了問題?！焙颖鄙裢帢I(yè)有限公司董事長李振江曾在接受第一財經(jīng)采訪時表示。
雖然中藥注射劑的不良反應(yīng)實(shí)際發(fā)生率和毒副作用都遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于化學(xué)抗菌素和腫瘤化放療藥物，但由于不合理使用和大部分中藥注射劑缺乏對風(fēng)險與獲益的科學(xué)研究證據(jù)，加之同品種不同廠家質(zhì)量、療效和安全性的差異，引發(fā)中藥注射劑在臨床使用安全性方面一直備受詬病甚至誤解，從而遭受不公平待遇。
臨床不合理的使用，是導(dǎo)致中藥注射劑臨床不良事件高的主要誘因。中藥與化學(xué)藥盲目混用，同時或先后靜脈輸入。有些是化學(xué)藥的不良反應(yīng)也算在中藥注射劑頭上；有些是中西藥混合后產(chǎn)生化學(xué)或物理變化，使有害物質(zhì)增加或不溶性物質(zhì)增加，使不良反應(yīng)增加。大量不合理用藥，如非適應(yīng)癥用藥，禁忌對象用藥，違反用藥注意事項、藥證不符、配伍不合理、超劑量使用、選用溶媒不當(dāng)、滴速過快、改變注射劑的輸注方式及忽視特殊人群用藥禁忌等，都可能致使中藥注射劑不良反應(yīng)增加。
隨著全國大范圍、大量不合理地亂用大輸液，使輸液反應(yīng)急劇增加，有些輸液反應(yīng)誤認(rèn)是中藥注射劑的不良反應(yīng)，故而使中藥不良反應(yīng)/事件報告增加。
“對于中藥注射劑的不良反應(yīng)，應(yīng)該有個標(biāo)準(zhǔn)，不能出現(xiàn)不良反應(yīng)就認(rèn)為是中藥注射劑惹的禍，這太不公平了。在臨床上發(fā)現(xiàn)，有些基層的人員根本不懂中藥，亂配伍，比如有的藥品，里邊有中藥注射劑，又把抗病毒的藥放進(jìn)去，把降糖的藥放進(jìn)去，實(shí)事求是地講，如果做飯放那么多東西也會產(chǎn)生物理反應(yīng)的。”李振江表示。
分析2014年中藥注射劑不良反應(yīng)匯總報告排名前20位的藥品（占全年中藥注射劑不良反應(yīng)報告的88.7%），其中合并用藥引發(fā)的不良反應(yīng)就占42.3%，嚴(yán)重不良反應(yīng)報告中涉及合并用藥的占57.0%；2015年中藥注射劑不良反應(yīng)匯總報告排名前20位的藥品（占全年中藥注射劑報告 87.6%），其中合并用藥引發(fā)的不良反應(yīng)就占43.4%，嚴(yán)重不良反應(yīng)報告中涉及合并用藥的占56.5%。
“化藥針劑的不良反應(yīng)率占比要高于中藥不良反應(yīng)在中藥里的占比，從科學(xué)數(shù)據(jù)來看，我們堅信中藥注射劑是好的。當(dāng)然，為了民眾的健康，一方面要從技術(shù)方面加強(qiáng)，其次要加大專業(yè)化的程度，比如使用環(huán)節(jié)、制造環(huán)節(jié)怎么把控好，在標(biāo)準(zhǔn)方面如何取舍，在使用環(huán)節(jié)上如何實(shí)現(xiàn)全國性的培訓(xùn)?！标兾鞑介L制藥股份有限公司總裁趙超對第一財經(jīng)表示。
由于產(chǎn)業(yè)鏈較長，中藥材的質(zhì)量問題可能引發(fā)中藥注射劑質(zhì)量事件，也是其隱患之一。
目前我國已上市中藥注射劑134個，涉及批準(zhǔn)文號923個，生產(chǎn)企業(yè)216家，同一產(chǎn)品又涉及多種劑型與規(guī)格，且多個廠家生產(chǎn)，如不良反應(yīng)發(fā)生率最高的清開靈注射液，共有19個批準(zhǔn)文號，涉及生產(chǎn)企業(yè)7個。受制于各個企業(yè)質(zhì)量管理水平、產(chǎn)品后續(xù)研發(fā)能力、生產(chǎn)成本控制、原材料采購與控制等差異，同一產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，因質(zhì)量問題造成產(chǎn)品召回時有發(fā)生，造成公眾對中藥注射劑產(chǎn)生一定的不信任。
一個無法回避的事實(shí)，就是中藥產(chǎn)品多在2002年之前批準(zhǔn)上市，受當(dāng)時科技水平和研究條件所限，與化學(xué)藥相比，產(chǎn)品自身研發(fā)不夠充分。即使近年新批準(zhǔn)上市的中成藥，也由于中藥成分的復(fù)雜性，往往并未全面搞清其物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)理，自然也難以詮釋不良反應(yīng)的機(jī)制。
其次，中藥產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)鏈過長，即從田間地頭的中藥材種植與采收，至今全國未建立統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中藥飲片炮制到制劑生產(chǎn)，中成藥企業(yè)難以實(shí)施全過程質(zhì)量監(jiān)控。
“當(dāng)前我國的中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)因單味中藥成分復(fù)雜、中成藥又多為復(fù)方制劑等多重因素，造成關(guān)鍵質(zhì)量控制指標(biāo)基本與投料（藥材或中藥飲片）的優(yōu)劣無關(guān)，與臨床療效的好壞無關(guān)。不良生產(chǎn)企業(yè)可以鉆空子，僅符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，偷工減料、以次充好、用提取物代替藥材投料等違法違規(guī)行為并不鮮見，其產(chǎn)品往往會嚴(yán)重影響到臨床療效和安全?！币晃恢嗅t(yī)藥界專家表示。
出路何在
每年住院患者中有超過3500萬人次在臨床上使用了中藥注射劑。既有誤判又有隱患的中藥注射劑，未來該走向何方？
“中藥注射劑是我國創(chuàng)新型的一種藥物，在臨床使用中有很突出的效果，生物利用度相對較高、療效確切、作用迅速。很多時候有著化學(xué)藥品不可替代的作用。對于中藥注射劑的態(tài)度要防止走兩個極端，不能由于它出現(xiàn)了一些問題就一棍子打死，但是也不能為了保護(hù)我國中藥國粹而一味地袒護(hù)。要正視問題， 查找問題的原因，找出針對性措施，提高中藥注射劑的用藥安全。”趙超表示。
2016監(jiān)測報告稱，2016年中成藥不良反應(yīng)/事件報告數(shù)量與2015年持平。從報告涉及劑型與給藥途徑看，中藥注射劑占比較高，需要繼續(xù)關(guān)注其安全用藥風(fēng)險。從藥品類別上看，主要涉及活血化瘀類、清熱解毒類、益氣養(yǎng)陰類、涼開類中藥注射劑，提示應(yīng)繼續(xù)關(guān)注上述類別藥品用藥風(fēng)險，及時采取風(fēng)險控制措施。
作為傳統(tǒng)中醫(yī)藥傳承與創(chuàng)新的中藥注射劑，過去最明顯的缺陷是臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)不夠全面。在經(jīng)濟(jì)繁榮的和平年代，為保障公眾的用藥安全，啟動中藥注射劑再評價工作勢在必行，而且自2009年至今也具備了落地實(shí)施的基礎(chǔ)。
自啟動中藥注射劑專項整頓以來，生產(chǎn)企業(yè)已從原來的400余家縮減至130余家，產(chǎn)業(yè)集中度提升明顯，許多品種已逐步退市，部分領(lǐng)先企業(yè)相繼投入了大量的人力、物力和財力用于物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)理和品質(zhì)均一保障的研究，努力在彌補(bǔ)歷史的研究欠賬。
“我們在五年前已經(jīng)把參麥注射液通過了三萬例安全再評價。通過安全再評價，這個品種投入了將近5000萬元。偶發(fā)占到了千分之零點(diǎn)幾，也可以說是極低的不 良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)大部分來自于皮疹、皮膚瘙癢，而不是死人或其他問題。安全再評價方面，我們企業(yè)按照要求做了，國家要有一個及時的總結(jié)、結(jié)論?！崩钫窠硎?。
2009年CFDA發(fā)布了“中藥注射劑安全性再評價7項技術(shù)指導(dǎo)原則”，明確提出中藥注射劑開展安全性再評價，之后又多次開展了各項專項整頓工作，迫使一批具有較強(qiáng)社會責(zé)任感的中藥注射劑企業(yè)在其產(chǎn)品的安全性與有效性上紛紛投入人財物力進(jìn)行二次研發(fā)，全行業(yè)技術(shù)進(jìn)步顯著，初步統(tǒng)計企業(yè)單品種的投入均以億元計，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于化學(xué)藥。但是企業(yè)開展的這部分工作國家相關(guān)部門至今未啟動官方審評和評價，給企業(yè)一個法定的評判結(jié)果。
中藥產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)鏈很長
胡季強(qiáng)說，中藥注射劑的再評價工作因頂層設(shè)計缺失，許多企業(yè)投入大量人力、財力和時間成本的研究成果被束之高閣，嚴(yán)重挫傷企業(yè)主動開展再評價工作的積極性。 對中藥注射劑說明書增加安全警示，如果采取一刀切的做法，將使一批中藥骨干企業(yè)及其多年臨床使用經(jīng)驗打造的中藥品牌受到重創(chuàng)。
在眾多業(yè)內(nèi)專家看來，國家應(yīng)出臺政策鼓勵中藥注射劑企業(yè)積極開展再評價工作，對已經(jīng)積極開展再評價工作的中藥注射劑項目和企業(yè)給予及時的官方評價結(jié)論；確保已投入巨額資金、管理嚴(yán)格、產(chǎn)品質(zhì)量高的且能通過評價的中藥注射劑企業(yè)將好品種推向市場，更好服務(wù)臨床需求。同時也要尊重中藥注射劑的發(fā)展歷史， 給未開展該項工作或工作尚不完善的企業(yè)一定的時間去開展和完善該項工作。
同時，政策的制定可以參照仿制藥一致性評價的支持政策，公布結(jié)果、說明書和標(biāo)簽標(biāo)注、MAH（藥品上市許可人制度，即上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式）、醫(yī)保支付支持、臨床優(yōu)先選用、取消簡單的限制數(shù)量、申請資金支持等方面給予相應(yīng)扶持政策。除此之外，建議人社部立即取消對《基本醫(yī)療保險藥品目錄》中通過再評價的中藥注射劑“二級以下醫(yī)院禁用”的規(guī)定。此外，修訂、完善中藥注射劑說明書，增加風(fēng)險警示，尤其要增加對臨床合理用藥、配伍禁忌、毒副作用的提示，并強(qiáng)調(diào)對特殊人群的特殊警示。經(jīng)過再評價工作的中藥注射劑也應(yīng)根據(jù)研究結(jié)論進(jìn)一步完善說明書。
趙超則建議，國務(wù)院要督促醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理部門，責(zé)成醫(yī)藥學(xué)會、醫(yī)師學(xué)會等機(jī)構(gòu)，盡快制訂和出臺中醫(yī)藥臨床使用指導(dǎo)原則。同時國家應(yīng)該重視西醫(yī)在使用中藥治病時的指導(dǎo)和培訓(xùn)，讓廣大的西醫(yī)醫(yī)生掌握中藥使用的基本原則。通過頒布合理用藥指南、建立合并用藥規(guī)范、強(qiáng)化風(fēng)險提示與應(yīng)急預(yù)案等綜合手段，進(jìn)一步提升中藥注射劑的收益/風(fēng)險比重。
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