阿爾茨海默癥的病因至今仍未研究透徹，藥物研發(fā)也屢屢受挫。不過，科學家們正在嘗試從基因層面逼近致病真相，并開發(fā)出新的算法幫助診斷和預測病程。
《財經》記者 習楠/文 王小/編輯
在2017年11月13日，微軟共同創(chuàng)始人比爾·蓋茨在個人博客上宣布，捐贈5000萬美元，“尋找攻克阿爾茨海默癥良方”，不到兩個月后，2018年伊始，制藥巨頭輝瑞公司宣布，將停止研發(fā)阿爾茨海默癥（AD）治療藥物。
據《華爾街日報》報道，原因是該公司認為這種行為徒勞且成本昂貴。實際上， 2017年，美國默克也宣布停止開發(fā)一款治療輕度到中度阿爾茨海默病的臨床試驗；美國Axovant公司則宣布自家進入3期臨床試驗的阿爾茨海默病實驗，有兩項主要療效終點都沒有達到。
這使一些研究者躊躇不已，懷疑現(xiàn)在學界對這類神經衰退性疾病的思路走入了歧路，所以成功率越來越低。
人類發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥已有一個世紀，進展總是不如人意。它是全球影響范圍最廣的老年失智癥，截至2015年，全球有4680萬人罹患癡呆癥，其中50％至75％是阿爾茨海默癥患者。
阿爾茨海默癥會逐漸影響患者的認知、行為、生理等多方面，想要對其確診并非易事。由于其病因一直未能完全確定，故而至今仍缺乏有效的治療手段。預防更是難上加難，大部分情況下，當被確認患上阿爾茨海默癥時，它不可逆的病程，早已在大腦中悄悄布局，蔓延開來。
制藥巨頭的轉身離場，讓這一研發(fā)領域顯得勢單力薄。好在，整個2017年阿爾茨海默癥的研究也有一些好消息傳來，科學家們仍未放棄。
丟失的記憶，如何能找回
“奶奶從一陣兒明白一陣兒糊涂，到最終不認識我，整個過程真的挺難受。”生活在北京的肖靜（化名）回憶道，人去世前，已經記不起人生中重要的人和事，這比病痛折磨更可怕。
喪失記憶，是阿爾茨海默癥的標志性癥狀之一。長久以來的諸多研究稱，淀粉樣蛋白斑塊和神經原纖維纏結，二者是阿爾茨海默癥的病理標志。它殘酷地奪走了患者的記憶，不少護理機構和患者家屬嘗試為阿爾茨海默癥患者留住記憶，減緩他們失憶的進程。
令人欣喜的是，最近一份研究顛覆了人們的既有認知：阿爾茨海默癥破壞的并不是記憶本身，而是人們喚起記憶的能力，而這一能力，或許可以在人為干預下重新獲得。來自美國哥倫比亞大學的研究者，通過對阿爾茨海默癥模型小鼠的研究，得出這一結論。
研究者運用光遺傳學技術，令實驗用小鼠大腦中的神經元在存儲記憶時發(fā)出黃色熒光，喚起記憶時發(fā)出紅色熒光，由此，小鼠的個體記憶變得可視化。他們將這些小鼠分成兩組，一組作為健康對照，另一組具有類似阿爾茨海默癥的癥狀。
在記憶測試中，研究者讓小鼠聞到檸檬氣味，同時對它們進行電擊，一周之后，再讓這些小鼠聞到同樣的檸檬氣味。健康的小鼠聞到檸檬氣味，因產生了將受電擊的預感而即時僵直；阿爾茨海默癥模型小鼠，顯然已經忘了這二者之間曾有過的糟糕關聯(lián)。
進一步發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默癥模型小鼠喚起記憶時的神經元并不是儲存記憶的神經元——大腦在工作時指揮錯誤，調動了錯誤的“工作部門”，自然會表現(xiàn)為失憶。
但是，不要緊。研究者利用光遺傳學技術，重新激活阿爾茨海默癥模型小鼠的“正確”記憶——通過讓進入大腦的光纖閃爍藍色激光，研究者得以刺激儲存恐懼記憶的黃色神經元，從而使小鼠在聞到檸檬氣味時產生恐懼的行為反應。
“這項技術還不能對人類使用。”這項研究的通訊作者、哥倫比亞大學精神病學系教授克里斯蒂娜·丹尼（Christine A Denny）對《財經》記者表示，目前，光遺傳學還不能應用于人類，此外，研究中阿爾茨海默癥模型小鼠也不能完全反映人類疾病所面臨的狀況，因為這些小鼠大腦中死亡的神經元數目比人類的少得多。
但這至少意味著，只要能夠解救被疾病控制的神經元，就有可能令記憶重現(xiàn)。下一步，人們需要做的是找到恰當的方法。
激活一個基因，抑制一個基因
已有研究結果證明，阿爾茨海默癥患者認知能力和記憶功能的衰退，是因大腦中海馬體和前額葉皮層神經細胞的死亡，元兇是β-淀粉樣蛋白形成的斑塊和tau蛋白形成的神經纏結。
β-淀粉樣蛋白是一種黏性蛋白質，在大腦神經元進行日常工作時，作為副產品產生，如果它們未能被迅速清除，就會逐漸聚集形成斑塊，進而損傷附近的神經元。
負責清除這些β-淀粉樣蛋白的，是小膠質細胞。它們是大腦中的一種免疫細胞，扮演了“清潔工”的角色，吞噬并破壞死亡的細胞、微生物和分子碎片，維持大腦中的“環(huán)境”，讓其他細胞有安全的作業(yè)氛圍。
美國華盛頓大學醫(yī)學院的一項研究發(fā)現(xiàn)，髓系細胞2中表達觸發(fā)受體（TREM2）的高風險突變，會導致小膠質細胞能量嚴重不足，甚至出現(xiàn)虧空。而當這些細胞在能量虧空時進行工作，將不能清除蛋白斑的積累，進而無法保護神經元免受蛋白斑的損傷。如果讓小膠質細胞保持能量充沛，就能夠減少神經損傷，預先阻止阿爾茨海默癥患者經歷認知衰退。
研究者推測，為小膠質細胞提供額外的能量，或將有助于恢復其工作能力。
實驗也證實了這種設想。研究者用一種能量豐富的化合物Cyclocreatine，作用于實驗小鼠的小膠質細胞，最終，曾失去工作動力的小膠質細胞重新包圍了蛋白斑。在為期六個月的實驗觀察中，研究者還注意到，在喂食Cyclocreatine的小鼠的大腦中，小膠質細胞包圍蛋白斑后，神經元損傷顯著減少。
這將成為未來治療阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)方向。目前已知的是，Cyclocreatine和其類似物肌酸（creatine），被作為有增肌需求者的膳食補充劑而出售，但它的副作用又與心臟病、腎臟疾病和代謝問題密切相關。不過，激發(fā)小膠質細胞活性的治療使其能夠正常工作，僅對那些小膠質細胞存在缺陷的患者產生作用。
一份來自新加坡的研究成果表明，想要對抗阿爾茨海默癥，人們還要想辦法對大腦中的另一個基因加以抑制。
同樣是神經退行性疾病，以往，并未有研究人員將阿爾茨海默癥與帕金森病聯(lián)系起來，因為無論是病理特征、影響大腦的部位，還是臨床癥狀，二者均有很大不同。如果非要說有什么相通之處，大概是這兩種疾病均因蛋白出現(xiàn)異常、發(fā)生了不該有的積聚，從而致病。
不久前，新加坡國立大學的研究者們發(fā)現(xiàn)二者間的聯(lián)系——β-淀粉樣蛋白的前體APP蛋白上一個稱為AICD的部分，具有很強的神經毒性，在這兩種看似無關的疾病進程中有著重要作用。該研究成果已發(fā)表在《Science Signaling》上。
“這個發(fā)現(xiàn)有些意外?！痹撗芯客ㄓ嵶髡摺⑿录悠聡⒋髮W教授Eng-King Tan對《財經》記者表示，他們沒有料到，這項針對帕金森病的基因研究，會發(fā)現(xiàn)與阿爾茨海默癥有關的線索。
以往的研究證實，APP蛋白在遺傳性帕金森病患者的致病過程中起非常重要的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，APP蛋白是跨膜蛋白，它的細胞外部分能夠在內切酶作用下被切割，而這部分，就是在阿爾茨海默癥中有重要作用的β-淀粉樣蛋白。
這提供了一種可能性，即有效抑制APP蛋白細胞內部分，或許能夠同時對阿爾茨海默癥和帕金森癥有效。
算法幫助精準診斷，預測病程
確實有一份供臨床診斷使用的量表。“需要患者回答一些問題，比如100減7等于幾，今天是哪年哪月哪號之類，現(xiàn)在所有對AD的臨床診斷，都建立在這個量表之上?！卑柎暮Ｄ》乐螀f(xié)會會長王軍對《財經》記者說。
此外，對患者癥狀的觀察也會幫助醫(yī)生做出診斷，比如，講話時是否多停頓、步履緩慢，通常也會被作為是否換上阿爾茨海默癥的考量指標。
一些最近的研究也證明了這些癥狀與疾病之間的相關性。
美國威斯康辛州大學的研究團隊對人的語言功能做了研究，他們認為，如果一個人講話時多處停頓，經常發(fā)出“嗯”“啊”等輔助音節(jié)，不斷重復使用某些字，便要當心了，因為他們很可能已經被思考障礙困擾，或將導致阿爾茨海默癥。
法國圖盧茲大學附屬醫(yī)院的研究者們分析了128位老人的腦電圖和他們的步行速度。這群老人的平均年齡已經超過76歲，近一半患有阿爾茨海默癥，走路的速度比標準速度慢了大約14％。按照國際標準步速，成年人的正常平均步速是每秒行進一米。
只是，在醫(yī)生進行診斷時，這些指標顯得難以量化。
美國俄亥俄州立大學的研究者已經著手試圖解決量化的問題。他們通過計算機算法，整合新發(fā)現(xiàn)的生物標記物，如腦脊液和血液樣本，輔以患者的認知功能測試，可實現(xiàn)對阿爾茨海默癥進行診斷，還能預測患者的病情發(fā)展。
阿爾茨海默癥患者腦脊液中蛋白聚合物的數量更多，尺寸更大，剛度更高，且剛度和病情嚴重程度呈明顯的正相關。對于患者血液樣本的分析同樣符合關于阿爾茨海默癥的傳統(tǒng)觀點，即隨著病情發(fā)展，更多的β-淀粉樣蛋白會聚積在患者腦部，導致血液中β-淀粉樣蛋白含量下降。
隨后，研究人員開發(fā)了算法，將每位患者的生物標記物和認知功能測試等信息錄入，據此對病情嚴重程度做出診斷。結果顯示，患者接受認知測試的次數越多，診斷的正確率越高。在擁有超過6次就診記錄的患者中，這一算法的診斷錯誤率低于5％。通過分析這些患者的病情發(fā)展過程，這一算法還能夠預測每位患者的病情發(fā)展，提出最佳的復診時間。
如果這一技術成熟且投入使用，毫無疑問，將會提高診斷效率。只是，當病理研究和診斷技術的最新進展都指向藥物研發(fā)時，情況并不樂觀。
幾乎與這些科研成果同步，國外藥企Axovant Sciences宣布，該公司治療輕度至中度阿爾茨海默癥的實驗性藥物intepirdine，III期臨床研究未能達到主要療效終點。
2018年伊始，輝瑞公司在該研發(fā)領域的退出，更是提醒人們，阿爾茨海默癥早已成為藥物研發(fā)屢屢受挫的領域。有數據顯示，自2003年以來，一直未有新藥獲得美國FDA批準。而美國，已是阿爾茨海默癥藥品研發(fā)的領軍國家。
也就是說，盡管科學家不斷地增進對阿爾茨海默癥的認識，但在藥品研發(fā)方面還是屢屢折戟，至今未有令人振奮的消息傳出。
“因為診斷手段太落后了。”王軍說。當患者被確診時，已很難精準分析治病機理，治療隨之成為難事，更不用說藥品研發(fā)。這像是一個走不出的怪圈。
對普通人而言，能做的或許僅僅是養(yǎng)成和保持良好的生活習慣。因為，已經有研究者告誡人們，睡眠中斷或增加患上阿爾茨海默癥的風險，在讓大腦得到充分休息的同時，勤用腦也是一種被廣為推薦的自我保健方式。
責編 | 蘇月 yuesu@caijing.com.cn
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