我們在討論美國藥品審評審批時，常常以為美國藥品分為新藥和仿制藥兩大類，這樣的認(rèn)識真的正確嗎？
事實(shí)上，美國法律中第一次明確提出新藥（New Drug）概念是在1938年。當(dāng)年，新出臺的美國聯(lián)邦《食品藥品和化妝品法》首次要求制藥企業(yè)研制的藥品在上市前，必須向FDA提出申請上市許可。這部法律把1938年后需要經(jīng)過FDA審批才能上市的藥品都稱為“新藥”，由此而提交的上市申請被稱為新藥申請（NDA）?？梢?，美國的“新藥”概念是隨著FDA取得對上市藥品事前審批權(quán)而出現(xiàn)的。與其相對的概念，是1938年法律出臺前已經(jīng)上市無需FDA批準(zhǔn)的“舊藥”（Old Drug）。
至1962年，新的法律修正案對藥品的有效性提出了要求。美國的藥品分類變得復(fù)雜起來，不僅有1938年前已經(jīng)上市的“舊藥”，有1938-1962年間只基于安全性批準(zhǔn)的藥品，還有1962年以后基于安全性和有效性批準(zhǔn)的“新藥”。按1962年法案要求，美國從1966年開始對1962年以前上市的“祖父藥”進(jìn)行有效性評估。這一次，“新藥”概念對應(yīng)對是“祖父藥”。
1962年以后批準(zhǔn)上市的新藥，分為三類。
第一類是原創(chuàng)藥品（Pioneer Drug）。
第二類是簡化新藥。FDA公布了1938-1962年間上市并通過藥效研究實(shí)施方案的原創(chuàng)藥品的安全性、有效性數(shù)據(jù)，企業(yè)可通過簡化新藥申報(bào)（ANDA）的方法，無需提交全面的臨床研究資料，只需證明申報(bào)藥品與原創(chuàng)藥具有生物等效性就可上市。
第三類是文獻(xiàn)新藥，對于1962年以后批準(zhǔn)的原創(chuàng)藥品，企業(yè)可通過“文獻(xiàn)新藥申請”的簡化安排申請上市。但是，由于原創(chuàng)藥品生產(chǎn)企業(yè)公開的文獻(xiàn)信息非常少，這一安排基本沒有效果。
在這三類新藥中，后兩類近乎“仿制藥”。但是，糟糕的是，通過后兩條路徑批準(zhǔn)上市藥品的質(zhì)量和療效很難得到市場認(rèn)可。1970年代，F(xiàn)DA專門對這些藥品對質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果令人非常不滿意。
我們今天熟悉的可與原創(chuàng)藥品實(shí)現(xiàn)臨床可互換的“仿制藥”，是新藥概念出現(xiàn)50年后，隨著Hatch-Waxman法（俗稱《仿制藥法》）的出臺逐步深入人心的。其實(shí)，1984年出臺的Hatch-Waxman法中也并沒有正式出現(xiàn)仿制藥（Generic Drug）這個概念。
Hatch-Waxman法的出臺，將新藥審評審批分為三個通道：第一通道是505(b)(1)原創(chuàng)新藥，一般是新化學(xué)實(shí)體（New Molecular Entity）、新適應(yīng)癥（New Indication）；第二通道是505(b)(2)優(yōu)化新藥，主要包括新活性成分（New Active Ingredient，包括新的酯、新的鹽等）、新劑型、新組合、新路徑（New Route of Admin）；第三通道是505(j)簡化新藥（ANDA）。
第一通道的原創(chuàng)新藥，通常情況下指的是具有專利保護(hù)的新化學(xué)實(shí)體（New Molecular Entity）。上市申請人需要對這個新化學(xué)實(shí)體按臨床適應(yīng)癥的不同進(jìn)行系統(tǒng)的、大量的人體I/II/III期臨床試驗(yàn)研究，同時要獲得全部提交的原始臨床數(shù)據(jù)的所有權(quán)。一旦批準(zhǔn)，在專利保護(hù)和數(shù)據(jù)獨(dú)占期內(nèi)，原研藥的市場價(jià)值就是其在臨床試驗(yàn)證據(jù)基礎(chǔ)上的“臨床價(jià)值”的體現(xiàn)。
第三通道505(j)新藥是原創(chuàng)藥品的“同卵孿生兄弟”。Hatch-Waxman法的考量是，專利保護(hù)期和獨(dú)占期過后，對原研藥的“同卵孿生兄弟”的上市申請如果還是要求重新進(jìn)行全部臨床試驗(yàn)，不利于市場的良性競爭和藥品在公共健康意義上的可及性。因此它對《食品藥品和化妝品法》進(jìn)行了修訂和補(bǔ)充，在NDA通路之外，開放了簡化新藥上市申請（ANDA）通道。允許與已上市的原研藥（或叫Reference Drug or Listed Drug）具有同樣活性成分、同樣劑量、同樣劑型的“同卵孿生兄弟”，在原研藥的專利和獨(dú)占期問題解決后，可以僅僅通過與原研藥的BE研究，來支持其安全性和有效性的結(jié)論，提交上市申請。這一類藥品就是俗稱的“仿制藥”。1990年，F(xiàn)DA將負(fù)責(zé)審評原創(chuàng)藥“同卵孿生兄弟”的辦公室命名為“仿制藥辦公室”（OGD）后，也促進(jìn)了仿制藥這個概念的使用。
在FDA的定義里，仿制藥仍然是新藥，因此它的審批通道還叫“簡化新藥上市申請”。它的簡化是相對原研藥而言，簡化指的是所要求提交的臨床試驗(yàn)的證據(jù)的程度不一樣，而不是對原研藥和仿制藥臨床價(jià)值的評判。
FDA在開通ANDA通道時，又面臨一個新問題:如何處理原研藥的“異卵孿生兄弟”？比如，在原研藥基礎(chǔ)上，改動用藥劑量、用藥途徑、尋求新的或擴(kuò)大適應(yīng)癥。它不可能同原研藥的“同卵孿生兄弟”那樣，只做臨床生物等效就行。但這些藥由于同原研藥的“同根關(guān)系”，重新進(jìn)行全部臨床研發(fā)，也不符合減少不必要研發(fā)資源的原則。因此，法律將NDA通道一分為二，規(guī)定了第二通道505(b)(2)的優(yōu)化新藥。
概括起來，這三類藥品都是新藥，其區(qū)別在于：審評所依靠的臨床療效數(shù)據(jù)來自哪里。第一類原創(chuàng)新藥，需要開展完整的臨床前研究、臨床試驗(yàn)、藥物代謝動力學(xué)和生物利用度的試驗(yàn)，獲得全部的臨床療效數(shù)據(jù)提交審評；第二類優(yōu)化新藥，需要做部分臨床前研究、可以選做臨床試驗(yàn)，但需開展藥物代謝動力學(xué)和生物利用度研究，提交審評的數(shù)據(jù)比原創(chuàng)新藥少；而第三類簡化新藥（仿制藥）審評的數(shù)據(jù)來自其仿制的參比藥品。FDA給予原創(chuàng)新藥5年排他性保護(hù)期，給予優(yōu)化新藥3年排他性保護(hù)期，給予首仿藥6個月排他性保護(hù)期。
小結(jié)>>>
從美國藥品分類演變的歷史可以看出，藥品類別的名稱不是關(guān)鍵，重要的是對應(yīng)不同類別藥品的激勵約束制度。美國的藥品分類法看似簡單，卻比較周全地兼顧了原研藥品企業(yè)、仿制藥品企業(yè)、社會和患者各方利益。
一是全部處方藥品都可以納入三類之中，無遺漏、無重疊。二是比較好地平衡了企業(yè)的成本與效益?？紤]到企業(yè)在研究開發(fā)、臨床試驗(yàn)和上市申請上投入不同，給予不同類藥品不同時長的市場保護(hù)期，從而保護(hù)企業(yè)的市場利益。對于研發(fā)投入更多、承擔(dān)更大風(fēng)險(xiǎn)、產(chǎn)生更大臨床價(jià)值的藥品，給予更長時間的市場保護(hù)，鼓勵創(chuàng)新。三是允許仿制，降低了整個社會獲得藥品的成本。四是要求仿制藥與原研藥生物等效并按照同樣的質(zhì)量管理規(guī)范生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)臨床上可以互換，促進(jìn)了企業(yè)之間的競爭，確?；颊邫?quán)益。
從患者角度看，不論是不是新藥，是原創(chuàng)藥品還是仿制藥，藥品的價(jià)值就在于讓患者能夠在市場上購買到、可以治療疾病、增進(jìn)健康?；颊咴诤醯年P(guān)鍵是安全，有數(shù)據(jù)支持其安全性和有效性。簡而言之，關(guān)于藥品的制度設(shè)計(jì)，核心與關(guān)鍵是滿足患者的需求。
● FDA隨筆系列（一）：有擔(dān)當(dāng)才有信任
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■編輯 劉莉
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