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藥物性肝損傷怎么治？

藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至藥物輔料等所致的肝損傷。

DILI是最常見和最嚴重的藥物不良反應（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。

已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑^[1]。

從肝臟細胞受損的類型看，DILI可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型，在臨床上可通過計算R值來大致判斷。

R＝（ALT/ULN）/（ALP/ULN），ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALP堿性磷酸酶；ULN為正常上限值。

R≥5為肝細胞損傷型，R≤2為膽汁淤積型，2＜R＜5為混合型。

須注意R值不能以ALT/ALP絕對值的比值來計算。不同藥物可引起相同類型的肝損傷，而同種藥物在不同個體也可能引起不同類型的肝損傷。此外，還有一種完全不同于上述三種類型的特殊DILI，即肝竇阻塞綜合征^[2]。

DILI的基本治療原則是：

• 及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；

• 應充分權衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險；

• 根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委煟?/span>

• 急性肝衰竭或亞急性肝衰竭等重癥患者必要時可考慮人工肝或肝移植。

▎停藥

DILI的首要治療措施是及時停用導致肝損傷的可疑藥物，對固有型DILI可停藥或減少劑量。但部分患者表現(xiàn)為藥物性自限性輕度肝損傷，此后可自行完全恢復。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2013年制訂了藥物臨床試驗中出現(xiàn)DILI的停藥原則。出現(xiàn)下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物：

• 血清ALT或AST（天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶）＞8×ULN；

• ALT或AST＞5×ULN，持續(xù)2周；

• ALT或AST＞3×ULN，且TBil＞2×ULN或INR＞1.5；

• ALT或AST＞3×ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和（或）嗜酸性粒細胞增多（＞5%）。

▎藥物治療

我國現(xiàn)有多種保肝藥物，包括甘草甜素類、水飛薊素類、谷胱甘肽、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、雙環(huán)醇等藥物，被廣泛用于各種肝病（包括DILI）的治療。

表1 常見保肝藥物及其藥理作用^[3]

• 修復肝細胞作用為主

促肝細胞生長素和多烯磷脂酰膽堿以促肝細胞生成和修復為主。多烯磷脂酰膽堿安全性好，法國等國家批準可用于治療妊娠期肝功能損傷。多烯磷脂酰膽堿注射液因溶劑中含有苯甲醇，不建議用于妊娠婦女^[4]。

多烯磷脂酰膽堿聯(lián)用S-腺苷蛋氨酸治療在白血病抗腫瘤藥物肝損傷保肝治療方面效果顯著，ALT、AST水平顯著低于治療前^[5]。

• 解毒作用為主

乙酰半胱氨酸、硫普羅寧、谷胱甘肽、葡醛內(nèi)酯因含巰基可結(jié)合毒性產(chǎn)物以對肝臟的解毒作用為主。

此類保肝藥物能為肝臟提供巰基或葡萄糖醛酸，可以增強肝臟的氧化、還原、水解等化學反應解毒功能，或者絡合重金屬將有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)變成為水合物，通過尿液或膽汁排出體外，減少有害物質(zhì)對肝臟的損害起到保肝護肝的作用^[6]。

• 利膽作用為主

腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸通過抗膽汁淤積和改變膽汁成分以利膽作用為主。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸或腺苷蛋氨酸。

熊去氧膽酸可有效治療DILI，尤其是對膽汁淤積型和混合型患者更為合適。多烯磷脂酰膽堿治療DILI可以顯著減低血清TBil、ALT、AST、γ-GT（γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶）水平^[7]。

“妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥指南”推薦熊去氧膽酸作為首選藥物，其可以改善皮膚瘙癢癥狀，降低血清學指標（轉(zhuǎn)氨酶及總膽汁酸）和延長孕周。腺苷蛋氨酸可以改善某些妊娠結(jié)局，如降低剖宮產(chǎn)率、延長孕周等，建議作為臨床二線用藥或聯(lián)合治療^[8]。

• 降酶作用為主

聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇是五味子衍生物，以降酶作用為主。但服用他克莫司的患者護肝治療時，應避免使用聯(lián)苯雙酯和其他可誘導肝細胞色素P450酶的藥物，從而避免可能產(chǎn)生的排斥。

• 抗炎抗氧化作用為主

抗炎抗氧化類保肝藥包括水飛薊素和甘草酸類。

根據(jù)“水飛薊制劑肝病臨床應用專家共識”^[9]，對于DILI，尤其是毒蕈中毒所致肝損傷，應用水飛薊制劑治療，可恢復異常的肝功能指標。預防性應用水飛薊制劑，可減少抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害的發(fā)生率，降低治療藥物的停藥率，有助于保障原發(fā)病治療的順利進行。

根據(jù)“甘草酸制劑肝病臨床應用專家共識”^[10]，對于DILI患者，建議在及時停用導致肝損傷藥物的基礎上，可選用甘草酸制劑保肝抗炎治療。

2014年在增加急性DILI適應證的注冊試驗中，結(jié)果表明異甘草酸鎂具有較好的獲益，可較好地降低 DILI 患者的 ALT 水平，同年9月該藥獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，可用于治療 ALT 明顯升高的急性肝細胞型或混合型 DILI^[1,11]。

中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑；炎癥較輕者，可試用水飛薊素。

• 促進能量代謝類藥物

主要的藥物有維生素類、輔酶類和門冬氨酸鉀鎂等。此類藥物能促進肝細胞能量代謝，保持代謝所需各種酶的正?；钚浴?/span>

“藥物性肝損傷診治指南”強調(diào)，不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應用，也不推薦預防性用藥來減少DILI的發(fā)生。

最后，為保障藥物治療的有效性和安全性，臨床醫(yī)生詳細采集病人用藥史、不良反應史，對患者是否存在DILI及誘發(fā)DILI的風險進行評估，熟悉可能導致DILI的常見藥物及損傷特點，盡量減少合并用藥。為肝功能不全患者調(diào)整給藥方案，盡量避免DILI的發(fā)生。