導(dǎo) 語
控制餐后血糖對HbA1c達標(biāo)和減少血糖波動非常重要。
血糖波動（Glucose Variability，GV，又稱血糖變異）是指血糖水平在其峰值和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)，包括日內(nèi)血糖波動和日間血糖波動[1]。餐后血糖（Postprandial Plasma Glucose, PPG）升高和低血糖共同構(gòu)成日內(nèi)血糖波動，其中餐后高血糖是日內(nèi)血糖波動的最主要原因[2]。
傳統(tǒng)血糖管理模式中評價長期降糖療效的金標(biāo)準(zhǔn)是糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1C，HbA1c）[3][4][5]，但是HbA1c反映既往2~3個月的平均血糖水平，難以反映血糖波動及低血糖信息[6][7]，而后者被認為是血糖管理的另一維度[8][9][10]。2020ADA糖尿病流行病學(xué)杰出貢獻獎獲得者 Kelly West提出，自我血糖監(jiān)測或CGM可與 HbA1c協(xié)同應(yīng)用、相互補充，在臨床中聯(lián)合使用評估血糖控制情況[11]?？刂撇秃笱菍bA1c達標(biāo)和減少血糖波動非常重要。
No.1
餐后血糖：多維度血糖管理的鏈接點
餐后血糖通過多重機制驅(qū)動糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生及進展。首先，餐后血糖峰值明顯升高，糖毒性增加，促進氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，血管反應(yīng)性增加，增加大血管和微血管病變發(fā)生風(fēng)險。其次，餐后高血糖還可增加血小板反應(yīng)性，啟動血栓形成機制。再次，餐后高血糖減少心肌血容量和心肌血流，還可增加頸動脈內(nèi)-中膜厚度，并可能最終導(dǎo)致大血管和微血管病變發(fā)生 [12]。
Whitehall II系列最新研究顯示，餐后血糖恢復(fù)正常有利于改善糖尿病前期患者心血管事件/死亡風(fēng)險[13]。中國心臟代謝疾病及腫瘤隊列研究（China Cardiometabolic Disease and Cancer Cohort Study，4C）研究數(shù)據(jù)顯示，餐后2小時血糖（2h-PPG）對糖尿病前期發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測價值顯著高于空腹血糖（Fasting Plasma Glucose, FPG）和HbA1c，其對中國人群的疾病和全因死亡的預(yù)測價值更高。校正FPG、 HbA1c和2h-PPG的相互影響后，研究者發(fā)現(xiàn)僅2h-PPG仍然與中國人群心血管疾?。–ardio Vascular Disease, CVD) 、癌癥和全因死亡呈顯著正相關(guān)性，2h-PPG > 11.1mmol/L的時候使其分別升高30%、62%、58%（圖1）[14]。2010年中國慢性病和危險因素監(jiān)測（CCDRF）項目的研究結(jié)果顯示，2h-PPG增幅＞4 mmol/L時糖尿病患者的全因死亡風(fēng)險至少增加1倍。該項目共納入10,388例成年糖尿病確診患者，分為四組（2h-PPG≤FPG，PPG增幅 0～4、4～10和＞10 mmoL/L），旨在確定一個可預(yù)測中國糖尿病患者全因死亡風(fēng)險的實用性指標(biāo)[15]。一項觀察性研究顯示，餐后血糖高者24小時血糖波動更為明顯，而控制餐后血糖可減少血糖波動，并有助于促進HbA1c獲得進一步控制[16]。
圖1
2h-PPG對中國人群的疾病和全因死亡的預(yù)測價值更高
No.2
東西方飲食差異及中國患者餐后血糖控制不理想
March研究證實，中國2型糖尿病患者以碳水化合物攝入為主，其供能比超65%[17]。對比國外數(shù)據(jù)可發(fā)現(xiàn)，中國患者飲食結(jié)構(gòu)中蛋白質(zhì)和脂肪占比低于西方人群[18]。同時，中國居民飲食結(jié)構(gòu)中最常見的碳水化合物（如富強粉饅頭、精米飯）的升糖指數(shù)＞80%，是導(dǎo)致血糖升高的一個最重要來源（圖2）[19]。因此，餐后血糖控制在中國患者中更為重要。
圖2 中國2型糖尿病患者飲食特點
美國回顧性研究[20]和西班牙多中心觀察性研究[21]均顯示，對于基礎(chǔ)胰島素治療效果不佳的患者，早餐和晚餐后的高血糖是主要問題。數(shù)據(jù)顯示中國糖尿病患者在疾病各階段都具有餐后血糖控制的問題。2010年發(fā)表的一項流行病調(diào)查顯示，超過80%的中國新診斷的2型糖尿病患者以餐后血糖升高為主（男性80%，女性85%）[22]。2018年發(fā)表在《糖尿病代謝雜志》的一項研究指出，多種口服降糖藥物控制不佳的患者中，東亞人群三餐后血糖增幅均顯著高于白種人[23]。2018年的一項回顧性匯總分析納入21項臨床試驗結(jié)論與上述研究一致，即中國患者的餐后血糖增幅更大，餐后血糖控制更差[24]。
No.3
早期血糖控制可避免不良記憶效應(yīng)并有助于HbA1c達標(biāo)
2019年糖尿病和增齡研究觀察了34,737例存活10年以上的新診斷患者，結(jié)果顯示，早期良好的血糖控制會帶來遠期獲益，即具有良性代謝記憶效應(yīng)[25]。2019年 Diabetes Care研究結(jié)果也顯示，早期且平穩(wěn)地控制血糖，可以避免不良記憶效應(yīng)，降低患者并發(fā)癥風(fēng)險[23]。
一篇匯總了PubMed、Scopus及Google Scholar數(shù)據(jù)庫中關(guān)于糖尿病治療方案調(diào)整時機與血糖控制關(guān)系共8篇研究，對于口服藥治療的傳統(tǒng)階梯式方案及早期嚴(yán)格治療方案下的平均HbA1c進行了綜述，提示早期嚴(yán)格治療能夠長期且平穩(wěn)地控制患者HbA1c水平達標(biāo)[24]。
No.4
口服降糖藥物對于降低HbA1c和PPG的降低有限，適時起始胰島素治療
一項納入2000—2017年發(fā)表的68項研究的薈萃分析（n=36,746）顯示，二甲雙胍失效的2型糖尿病患者加用其他口服降糖藥，其降低HbA1c和PPG的效果有限[25]。另一項納入40項隨機研究的回顧性匯總分析（n=15,182）顯示，在二聯(lián)OADs治療基礎(chǔ)上加用第三種口服藥，HbA1c降低幅度同樣有限[26]。同時，當(dāng)基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，繼續(xù)聯(lián)用新型口服藥（此處為SGLT-2i），聯(lián)用組中基線HbA1c≥7.0%的患者在第18周、78周時，HbA1c＞7.0%達標(biāo)率不足兩成[27]。
因此，《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》（簡稱指南）指出，一種口服藥療效不佳后，預(yù)混胰島素類似物或基礎(chǔ)胰島素每日1～2次注射均可作為胰島素起始治療的選擇，目前常用的方案主要有預(yù)混胰島素BID/QD或基礎(chǔ)胰島素QD[28][29]。2020 CDS/CSE中國專家共識指出，在多種單藥治療方案中，胰島素降低HbA1c幅度最大，當(dāng)前胰島素仍是降低HbA1c和餐后血糖最有效的藥物[33][34][35]。
起始預(yù)混胰島素治療，更好控制PPG增幅與HbA1c預(yù)混胰島素類似物能夠同時補充基礎(chǔ)和餐時胰島素，模擬早相分泌，符合生理性胰島素分泌[36][37][38]。一項納入5項RCT研究的薈萃分析（n=1,758）顯示，口服降糖藥失效后起始門冬胰島素30，相比于起始甘精胰島素治療，餐后血糖增幅控制更優(yōu)，空腹血糖水平控制相似[39]。
INITIATE研究[40]和4T研究[41]均顯示，口服降糖藥物控制不佳，基線HbA1c＞8.5%的患者起始預(yù)混胰島素治療，可以獲得基礎(chǔ)胰島素更顯著的HbA1c下降，且低血糖風(fēng)險低。2014年Meta分析顯示，起始預(yù)混胰島素類似物能夠有效控制空腹與餐后血糖增幅，其中，餐后血糖增幅控制相對甘精胰島素其療效更優(yōu)[42]。
所以，2015年《預(yù)混胰島素類似物在2型糖尿病患者起始、強化和轉(zhuǎn)換的實踐指南》指出，PPG相較于餐前血糖的增幅＞3 mmol/L時，推薦起始預(yù)混胰島素治療[43]。一項納入2999例、隨訪4年的真實世界研究也證實，起始預(yù)混胰島素治療患者PPG較餐前血糖的增幅比起始基礎(chǔ)胰島素患者的增幅更大（3.5mmol/L vs 1.9mmol/L）[44]。
No.5
總結(jié)
血糖波動是血糖管理的新維度。餐后高血糖是日內(nèi)血糖波動的最主要原因，控制餐后血糖對HbA1c達標(biāo)和減少血糖波動非常重要。中國2型糖尿病患者餐后血糖控制差，胰島素仍是降低餐后血糖和HbA1c最有效的藥物。預(yù)混胰島素及預(yù)混胰島素類似物同時補充基礎(chǔ)和餐時胰島素，符合生理性胰島素分泌，有效平衡療效和安全性。
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作 者 / 郭立新 來 源 / 北
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