默認模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)是最重要的內(nèi)在連接網(wǎng)絡(luò)，是大腦功能組織的關(guān)鍵架構(gòu)。相反，失調(diào)的DMN是主要神經(jīng)精神疾病的特征。然而，該領(lǐng)域仍然缺乏對DMN調(diào)控的機制和對DMN調(diào)控失調(diào)的有效干預(yù)。目前的研究通過操縱神經(jīng)同步來解決這個問題，特別是α(8-12Hz)振蕩，這是一種主要的內(nèi)在振蕩活動，在功能和生理上與DMN越來越相關(guān)。使用高分辨率α-頻率經(jīng)顱交流電流刺激(α-tACS)刺激皮層α振蕩源，結(jié)合同時腦電圖和功能MRI(EEG- fMRI)，我們證明了α-tACS(與偽對照相比)不僅增強了腦電圖α振蕩，還增強了DMN核心內(nèi)的fMRI和(源水平)α連接。重要的是，α振蕩的增加介導(dǎo)了DMN連接的增強。因此，這些發(fā)現(xiàn)確定了α振蕩和DMN功能之間的機制聯(lián)系。經(jīng)顱α調(diào)制可以上調(diào)DMN，進一步強調(diào)了一種有效的非侵入性干預(yù)，以使各種疾病中的DMN功能正常化。
1. 簡介
大腦自組織成大規(guī)模的內(nèi)在網(wǎng)絡(luò)已被廣泛認識。這種內(nèi)在組織對正常的神經(jīng)功能是如此的基礎(chǔ)，它控制著大腦60%到80%的能量。兩種主要機制內(nèi)在區(qū)域間連接和神經(jīng)元間同步被認為是支撐大腦組織的基礎(chǔ)。默認模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)，產(chǎn)生于內(nèi)在區(qū)域間連接，縱橫交錯的大腦的大部分，占據(jù)內(nèi)在連接網(wǎng)絡(luò)的頂點和支配大腦內(nèi)在活動.因此，DMN支持高級的人類心智能力(例如，意識、自我參照、社會推理、回憶過去和期待未來)，而其失調(diào)是主要神經(jīng)精神疾病的特征(例如，DMN在重度抑郁癥中的高連通性和阿爾茨海默病、精神分裂癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中的低連通性)。然而，管理DMN的機制仍然難以捉摸，同時缺乏有效的干預(yù)DMN失調(diào)。
神經(jīng)元間的同步被認為與區(qū)域間的連接有內(nèi)在的聯(lián)系，并通過神經(jīng)發(fā)育潛在地結(jié)合和塑造這種連接。重要的是，α(8-12Hz)振蕩，內(nèi)部神經(jīng)同步的主要節(jié)奏，與DMN的功能有關(guān)。事實上，神經(jīng)成像和神經(jīng)計算的快速發(fā)展已經(jīng)帶來了越來越多的證據(jù)，表明α振蕩和DMN之間存在多方面的生理和功能聯(lián)系。生理學(xué)上，靜息狀態(tài)(RS)同時腦電圖-功能磁共振(EEG-fMRI)記錄已經(jīng)揭示了α振蕩和DMN活性之間的內(nèi)在正耦合。與它在遠程神經(jīng)通信中的作用類似，α振蕩被發(fā)現(xiàn)是連接DMN(后扣帶皮層[PCC]和內(nèi)側(cè)前額葉皮層[mPFC])前后中樞的主要神經(jīng)同步。從功能上說，α振蕩和DMN都參與使大腦脫離感覺環(huán)境和維持RS，而α去同步和DMN連接障礙，包括α振蕩PCC-mPFC連接的特異性破壞，在幾種主要的神經(jīng)精神疾病(如阿爾茨海默病、精神分裂癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙)中同時發(fā)生。
盡管如此，α振蕩和DMN之間的這些聯(lián)系在本質(zhì)上仍然是相關(guān)的，需要實驗研究來確定它們的機械聯(lián)系。由于其主要來源(枕頂葉皮層)接近頭皮，α振蕩對經(jīng)顱刺激有高度的響應(yīng)，可以成為一個可行的實驗操作目標(biāo)。在眾多的經(jīng)顱刺激技術(shù)中，經(jīng)顱交流電刺激(tACS)通過頭皮應(yīng)用頻率比正弦電流，通過調(diào)諧頻率和振幅以及振蕩相位來模擬和引入內(nèi)源性振蕩，具有獨特的優(yōu)勢。后者，通過加強相位同步，可以特別有效地促進區(qū)域間的連接。因此，我們實驗性地操縱α振蕩與MR兼容的高分辨率(HD) α頻率tACS (α-tACS)，以枕頂葉α相位源為目標(biāo)。使用RS同時腦電圖-功能磁共振記錄，我們測量了tACS前后α同步(腦電圖α功率和連接)和DMN連接(fMRI血氧水平依賴[BOLD]連接)的同步變化(與偽對照相比)，并驗證了通過tACS增強α同步可以促進BOLD波動的同步，導(dǎo)致DMN連通性增加的假設(shè)。
2. 結(jié)果
2.1 tACS效果的驗證（α-tACS增加α功率和連接）
使用4x1蒙太奇在枕頂骨中線位置應(yīng)用HD tACS(4個周圍+1個中心電極形成閉合回路;圖1A)，它們被選來最大限度地瞄準(zhǔn)主要的α皮質(zhì)源——枕頂葉皮層。之前的工作已經(jīng)證明了這種tACS協(xié)議在增強α局部功率和遠程連通性方面的有效性和可重復(fù)性。基于標(biāo)準(zhǔn)頭部模型的電流分布的有限元模型模擬證實了枕頂葉皮層的最大電場(0.21 V/m)(峰值在枕頂葉交界處;x, y, z=16,86,36)，相對于額區(qū)最小電場(< 0.02 V/m)。另一個基于區(qū)域頭部模型(Active組的平均T1)的有限元模型估計得出了類似的電流分布(SI附錄，圖s1)。Active組腦電圖α功率源水平分析顯示，右側(cè)枕頂葉皮層的α功率最大(圖1B)?？傊?，這些結(jié)果證實了我們的tACS準(zhǔn)確地瞄準(zhǔn)了枕頂葉皮層。
重要的是，為了支持α-tACS的療效，我們觀察到Active (versus Sham)組從刺激前到刺激后右側(cè)后α功率和右側(cè)后額α連接(P到F)增加(圖1C-G)。這些影響，包括右半球優(yōu)勢，重復(fù)了我們之前的tACS發(fā)現(xiàn)。具體而言，tACS后，active組(n=17)右側(cè)后α功率較基線顯著增加，而Sham組(n=19;圖1C E)無變化。雙重對比()進一步證實了Active組(與Sham組相比)的特異性α功率增加。Active組左后α功率增高，但雙對比后未見增強。最近的神經(jīng)計算和電生理(包括顱內(nèi)記錄)研究證明了這一點，α投射跟蹤一個選擇性的P到F方向(即，有向的P到F連接)通過P到F皮質(zhì)同步或行波。因此，我們使用格蘭杰因果分析(GC)來檢驗這種α連通性的變化。我們發(fā)現(xiàn)Active組也表現(xiàn)出右半球α P到F連接的增加， Sham組同樣不存在(圖1F,G和SI附錄，圖S3)。類似的雙重對比證實了α連接增加是Active組特有的。對面的F到P連通性不受tACS的影響(SI附錄)。最后，如圖1D和F所示，功率和連通性的增加都受α頻率的限制，突出了tACS對α振蕩的具體影響。
圖1 α-tACS協(xié)議和效果驗證
2.2 α-tACS增加DMN BOLD連接
從刺激前后的DMN感興趣區(qū)域(ROIs)中線樞紐(mPFC以及PCC-vPCC和dPCC的腹側(cè)和背側(cè)分支)和關(guān)鍵側(cè)節(jié)點(左/右角回[ANG])中提取RS fMRI BOLD時間序列，進行基于ROIs的功能連接分析(隨后根據(jù)錯誤發(fā)現(xiàn)率[FDR]進行多重比較校正)。Active組在tACS后顯示vPCC-mPFC和vPCC-rANG連接增加(圖2A-C)。Sham組無變化，而雙對比()進一步證實這些增加是Active組特有的。全腦vPCC-seed連接圖(簡單對比和雙重對比)證實了這些結(jié)果，重要的是，表明增加主要受DMN的限制(圖2C和SI附錄，圖S2)。
2.3 α- tACS介導(dǎo)的DMN連接增強
相關(guān)分析表明，BOLD vPCC-mPFC連接從基線開始的增加與αP到F連接增加強相關(guān)(r = 0.59,圖3S=A;由于tACS顯著增強了右半球GC，我們將這種右側(cè)GC改變與DMN連接改變關(guān)聯(lián)起來)。此外，這種相關(guān)性在兩組中各自顯著，突出了DMN和α連接之間穩(wěn)健的內(nèi)在耦合。P到F在其他頻率(delta、theta和beta)的連接顯示沒有這種關(guān)聯(lián)，表明α頻率連接變化和DMN連接之間存在獨特的關(guān)聯(lián)。此外，BOLD vPCC-rANG的增加與α連接性無關(guān)，突出了α P到F連接與DMN前后側(cè)連接的關(guān)系。重要的是，一項關(guān)于tACS調(diào)制BOLD vPCC-mPFC連接的中介分析揭示了α P到F連接的顯著間接影響，表明α P到F連接性介導(dǎo)tACS對BOLD vPCC-mPFC連接性的影響(圖3B)。
圖2 α-tACS增強DMN中的BOLD和α連通性(假設(shè)檢驗)
圖3 α P到F連接增加通過α-tACS介導(dǎo)DMN連接增強
2.4 α-tACS增加了tACS站點和DMN之間的連接
為了獲得對tACS誘導(dǎo)的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制的了解，我們檢查了tACS位點和DMN之間的BOLD連接(在體素周圍的一個10mm的球，最大的tACS電場;圖1A)。Active組tACS站點連接增強， Sham組無變化(圖4)。雙對比進一步證實了Active組(與Sham組相比)的特異性增加。Active組tACS站點-mPFC連接增強， Sham組無變化。再次，雙側(cè)對比證實了Active組的增加是特定的。tACS對tACS站點-rANG連接沒有影響?；谌XtACS站點基于種子的連接分析證實了這些結(jié)果，但顯示DMN外的連接幾乎沒有變化(SI附錄和圖4B)。
圖4 tACS站點和DMN之間增加的連接
2.5 復(fù)制和控制研究（高分辨率EEG-tACS）
為了進一步明確α- tACS效應(yīng)并排除電刺激的頻率無關(guān)效應(yīng)，我們在主動控制條件下(經(jīng)顱隨機噪聲刺激[tRNS])進行了獨立的α- tACS研究(n=34)。我們發(fā)現(xiàn)右側(cè)后α功率和右半球P到F α- tACS后的α連通性顯著增加， tRNS后無變化。同樣，在源水平，我們觀察到α- tACS后α-頻率DMN (PCC到mPFC)連接性顯著增加，而tRNS沒有增加?？傊?，這些結(jié)果不僅重復(fù)了主要研究的發(fā)現(xiàn)，而且強調(diào)了特定的α- tACS效應(yīng)。更多的研究細節(jié)在附錄中提供。
3.討論
結(jié)合MR兼容的HDα-tACS和同時使用的EEG-fMRI，我們證明枕頂葉皮層α- tACS源不僅增強了α振蕩，而且加強了DMN內(nèi)的BOLD和α頻率振蕩連接。重要的是，tACS誘導(dǎo)的P到F α連接介導(dǎo)了DMN核心(vPCC-mPFC)之間BOLD連接的tACS增強。相比之下，在α頻率或DMN之外沒有出現(xiàn)tACS效應(yīng)。這些結(jié)果表明，DMN可以通過經(jīng)顱刺激α振蕩而上調(diào)。此外，他們提供了將α振蕩，特別是α連接，機械地與DMN聯(lián)系起來的實驗證據(jù)，進一步證實了α -DMN相互依賴的概念。
后α功率和P到F α連接分別反映枕頂葉皮層的局部α同步和枕頂葉皮層到額葉皮層的遠程同步。我們的腦電圖數(shù)據(jù)證實，tACS增強了目標(biāo)枕頂葉皮層的α功率，以及P到F連通性，表明tACS調(diào)制局部和遠處區(qū)域間同步。雖然這兩種類型的tACS調(diào)制經(jīng)常同時發(fā)生，但它們可以分離。例如，我們之前的tACS研究證明了增強的P到Fα連接在tACS后24小時持續(xù)，即使α功率恢復(fù)到基線水平。通過突觸上的脈沖時間依賴的可塑性和長期增強潛在地加強振蕩回路，α-tACS可以對遠距神經(jīng)通信(即α頻率連接)和BOLD連接產(chǎn)生(即時和持久的)影響，而不僅僅是局部功率增強(通過神經(jīng)傳導(dǎo))。
然而，只有少數(shù)α- tACS - fMRI研究檢測了網(wǎng)絡(luò)水平效應(yīng)，這些研究使用了不同的刺激蒙太奇和協(xié)議，得出了不明確的結(jié)果。利用選擇性的P到F α振蕩投射，我們應(yīng)用HD tACS對枕頂葉皮層的α發(fā)生器進行集中刺激，以優(yōu)化網(wǎng)絡(luò)級調(diào)制。顱內(nèi)電流估計(基于標(biāo)準(zhǔn)和現(xiàn)實頭部模型)證實了目標(biāo)區(qū)域的聚焦電場。因此，tACS不僅增強了α P到F連接，但我們的中介分析也表明，這種tACS增強了α P到F連接促進DMN連接的總tACS上調(diào)。
參考文獻：Transcranial stimulation of alpha oscillations up-regulates the default mode network
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