活性氧絕對不等于有害分子
自由基是指帶有未成對電子和分子、原子、基團或離子。氧氣也屬于自由基，由于氧存在兩個未成對電子，所以氧氣是一種比較特殊的雙自由基，這是許多人所不了解的。根據(jù)自由基的上述定義，許多具有重要生物學作用的金屬離子如鐵、銅離子，因為存在未成對電子，也屬于自由基?；钚匝跏侵冈谏矬w內(nèi)與氧代謝有關(guān)的含氧自由基和易形成自由基的過氧化物的總稱，生物體內(nèi)常見的活性氧如單線態(tài)氧、超氧陰離子自由基、過氧化氫、羥自由基、一氧化氮、亞硝酸陰離子等等。
一、氧氣是一種自由基
絕大部分地球上的生命，包括人類是需要氧氣的，沒有氧氣，許多生命過程無法維持，由于氧氣本身也是屬于自由基，從這個角度看，至少氧氣這種自由基對生命健康非常重要。這從一個方面說明自由基是非常重要的物質(zhì)。也許有人認為，氧氣是一種特殊的自由基，有毒有害的是其他比氧氣更活潑的自由基。甚至有人認為，除氧氣以外的活性氧是對機體有害的。事實恰好相反，許多活性氧或自由基與氧氣一樣，也是非常重要的生命活性物質(zhì)。
細胞是機體最基本的結(jié)構(gòu)和功能單位，高等生物是由無數(shù)細胞組成的復雜系統(tǒng)，例如成年人體大約由1600萬億個細胞組成。細胞要維持正常的功能，需要持續(xù)地利用氧氣代謝能量物質(zhì)產(chǎn)生三磷酸腺苷（Adenosinetriphosphate, ATP），ATP是一種核苷酸，作為細胞內(nèi)能量傳遞的分子“通貨”，儲存和傳遞化學能。細胞利用生物化學反應產(chǎn)生能量的過程，這就是所謂的能量代謝。
對需氧生物來講，氧氣很重要，大概很多人不知道具體什么原因。氧氣之所以重要，是因為氧氣是體內(nèi)唯一的電子最終接受體，體內(nèi)沒有任何物質(zhì)能代替這種氣體，這是氧氣為什么重要，機體為什么不能離開氧氣的根本原因。從化學的角度看，電子接受體可以理解成具有氧化作用，也許會有這樣疑問，機體內(nèi)具有氧化作用的物質(zhì)非常多，特別是許多活性氧都具有可接受電子的能力，但要知道，這些活性氧接受電子的能力都是起源于氧氣，如果沒有氧氣，細胞就失去持續(xù)接受電子的能力。生物體內(nèi)電子常以氫原子形式出現(xiàn)，其最終來源是機體攝取的糖、蛋白質(zhì)和脂肪等能量物質(zhì)，例如葡萄糖在細胞內(nèi)經(jīng)過三羧酸循環(huán)，在各種酶的催化下，產(chǎn)生的氫原子可分別通過NADH和FADH2的形式輸送到線粒體，然后在這里通過氧化磷酸化的電子傳遞過程，最后把4個電子同時交給氧氣分子，并產(chǎn)生水。值得注意的是，盡管三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化是有許多氧化還原反應組成，但幾乎所有的氧氣都在這些過程中的最后一個階段才參與反應。
從宏觀上看，細胞能量代謝可以簡化為氧原子與氫原子反應產(chǎn)生水，體內(nèi)大部分能量代謝過程都是為這個過程準備的。這是生物體內(nèi)能量代謝的基本方式，如果沒有氧氣，能量代謝就無法持續(xù)進行，細胞就不能產(chǎn)生和利用能量。在生命進化過程中，隨著一種重要亞細胞結(jié)構(gòu)線粒體的出現(xiàn)，細胞獲得了一種重要的能力，就是可以在普通溫度條件下，例如許多動物體溫是37度，在一系列酶的協(xié)助下，細胞可以對許多能量物質(zhì)進行分解，轉(zhuǎn)化成可給氧氣直接提供電子的電子供體，同時產(chǎn)生能量和能量轉(zhuǎn)化分子（ATP）。
需氧細胞產(chǎn)生ATP的最重要方式是通過氧化磷酸化，氧化磷酸化是由許多過程組成的電子傳遞過程，氧化磷酸化的活動場所在線粒體，要知道電子傳遞就是氧化還原反應，而在氧化磷酸化過程中，有許多自由基參與，例如氧化磷酸化的成員泛醌就是一種重要的自由基。自由基反應在細胞產(chǎn)生能量中具有重要意義，沒有自由基和自由基反應，細胞能量供應也就難以持續(xù)，就無法發(fā)揮正常功能。因此，自由基是維持細胞正常功能具有無法取代的重要地位。
二、一氧化氮是具有重要生理功能的活性氧
最著名的作為信號分子的活性氧是一氧化氮。一氧化氮存在不成對電子，是一種典型的自由基，也是非常重要的氣體信號分子。1980年，美國科學家Furchaout在一項研究中發(fā)現(xiàn)了一種小分子物質(zhì)，具有使血管平滑肌松弛的作用，后來被命名為血管內(nèi)皮細胞舒張因子（endothelium-derivedrelaxing factor, EDRF）是一種不穩(wěn)定的生物自由基。EDRF被確認為是一氧化氮。1987年，Moncada等在觀察EDRF對血管平滑肌舒張作用的同時，用化學方法測定了內(nèi)皮細胞釋放的物質(zhì)為一氧化氮，并據(jù)其含量，解釋了其對血管平滑肌舒張的程度。1988年，Polmer等人證明，L-精氨酸是血管內(nèi)皮細胞合成一氧化氮的前體，從而確立了哺乳動物體內(nèi)可以合成一氧化氮的概念。
作為最重要的血管調(diào)節(jié)因子，當血管內(nèi)皮細胞向肌肉發(fā)出放松指令以促進血液流通時，它就會產(chǎn)生一些一氧化氮分子，這些分子很小，能很容易地穿過細胞膜。血管周圍的平滑肌細胞接收信號后舒張，使血管擴張。眾所周知，硝酸甘油是治療心膠痛的藥物，多年來人們一直希望從分子水平上弄清楚其治療機理。研究發(fā)現(xiàn)，硝酸甘油和其它有機硝酸鹽本身并無活性，它們在體內(nèi)首先被轉(zhuǎn)化為一氧化氮，是一氧化氮刺激血管平滑肌內(nèi)cGMP形成而使血管擴張，這種作用恰好同EDRF具有相似性。
有關(guān)一氧化氮在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的研究認為，通過擴散，一氧化氮作用于相鄰的周圍神經(jīng)元如突出前神經(jīng)末梢和星狀膠質(zhì)細胞，再激活鳥苷酸環(huán)化酶，從而提高水平cGMP水平產(chǎn)生生理效應。一氧化氮可誘導與學習、記憶有關(guān)的長時程增強效應（Long-termpotentiation , LTP），并在其LTP中起逆信使作用。連續(xù)刺激小腦的上行纖維和平行纖維可引起平行纖維細胞的神經(jīng)傳導產(chǎn)生長時程抑制(Long-termdepression , LTD)，被認為是小腦運動學習體系中的一種機制，一氧化氮參與了該機制。在外周神經(jīng)系統(tǒng)也存在一氧化氮。一氧化氮被認為是非膽堿能、非腎上腺素能神經(jīng)的遞質(zhì)或介質(zhì)，參與痛覺傳入與感覺傳遞過程。另據(jù)報道，一氧化氮在胃腸神經(jīng)介導胃腸平滑肌松弛中起著重要的中介作用，在胃腸間神經(jīng)叢中，一氧化氮合成酶和血管活性腸肽共存并能引起非腎上腺素能非膽堿能（nonadrenergic-non-cholinerrgic, NANC）舒張，但血管活性腸肽的抗體只能部分消除NANC的舒張，其余的舒張反應則能被N-甲基精氨酸消除。作為NANC神經(jīng)元遞質(zhì)，一氧化氮在泌尿生殖系統(tǒng)中起著重要作用。成為排尿節(jié)制等生理功能的調(diào)節(jié)物質(zhì)，這為藥物治療泌尿生殖系統(tǒng)疾病提供了理論依據(jù)。現(xiàn)已證明在人體內(nèi)廣泛存在著以一氧化氮為遞質(zhì)的神經(jīng)系統(tǒng)，它與腎上腺素能、膽堿能神經(jīng)和肽類神經(jīng)一樣重要。大腦通過周圍神經(jīng)發(fā)出信息，向會陰部血管提供一氧化氮，可引起血管擴張，增加局部血流量，從而增強勃起功能。在一些情況下，勃起無力是由于神經(jīng)末梢產(chǎn)生的一氧化氮較少所致?！皞ジ纭蹦軘U大一氧化氮的效能，從而增強勃起功能。
一氧化氮與免疫功能也十分密切，當體內(nèi)內(nèi)毒素或T細胞激活巨噬細胞和多形核白細胞時，能產(chǎn)生大量的誘導型一氧化氮合成酶和超氧陰離子，從而合成大量的一氧化氮，而一氧化氮與超氧陰離子直接反應可以產(chǎn)生亞硝酸陰離子，亞硝酸陰離子在殺傷入侵的細菌、真菌等微生物和腫瘤細胞、有機異物及在炎癥損傷方面起著十分重要的作用。
三、其他活性氧
除了一氧化氮以外，越來越多的研究證據(jù)表明，許多活性氧，例如超氧陰離子、過氧化氫、亞硝酸陰離子等，都能作為細胞信號分子，發(fā)揮對多種細胞功能的調(diào)節(jié)作用。
人體內(nèi)有98%氧氣是被用于氧化磷酸化過程產(chǎn)生能量。另外2%左右只獲得一個電子變成超氧陰離子，細胞產(chǎn)生超氧陰離子的方式有許多，但基本都是還原性物質(zhì)把氧氣部分還原。作為一種離子，超氧陰離子具有水溶性，脂溶性差，不容易跨過細胞膜，有在局部積聚的趨勢，為了避免具有產(chǎn)生高濃度超氧陰離子影響生物活性分子功能，細胞進化出一種有效清除超氧陰離子的酶，超氧化物歧化酶，就是我們熟悉的SOD，SOD的種類很多，有的分布在細胞漿，有的分布在線粒體，也有的分布在細胞外。SOD可以迅速把超氧陰離子轉(zhuǎn)化成過氧化氫。
由于SOD的存在，細胞內(nèi)過氧化氫的濃度是超氧陰離子的1000倍以上。由于過氧化氫具有脂溶性，很容易透過細胞膜，因此非常容易在細胞之間擴散，這是作為細胞之間信號分子的重要特征。事實上，目前認為過氧化氫是重要活性氧信號分子。細胞內(nèi)參與清除過氧化氫的酶有三種以上，谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶和抗氧化酶，谷胱甘肽過氧化物酶需要谷胱甘肽，過氧化氫酶和過氧化物酶可以直接把過氧化氫還原成水。
作為信號分子，過氧化氫是如何發(fā)揮作用的？首先，過氧化氫等活性氧化學性質(zhì)活潑，容易引發(fā)目標分子發(fā)生氧化還原反應。事實上，它們正是通過氧化還原修飾靶分子來傳遞信號的。實驗顯示，活性氧可以通過氧化還原修飾靶分子活性中心的巰基傳導信號。其次，過氧化氫等活性氧能通過影響改變谷胱甘肽總水平和氧化型谷胱甘肽與還原型谷胱甘肽的比例調(diào)控氧化還原的信號轉(zhuǎn)導。
蛋白質(zhì)磷酸化是指由蛋白激酶催化的把ATP或GTP上γ位的磷酸基轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)氨基酸殘基上的過程。其逆轉(zhuǎn)過程是由蛋白磷酸酶催化的，稱為蛋白質(zhì)的脫磷酸化。過氧化氫等活性氧常會引起細胞內(nèi)某些蛋白激酶或磷酸酶活性的變化，從而激發(fā)一系列磷酸化、脫磷酸化反應的信號傳遞。細胞外信號向細胞內(nèi)傳遞的一種方式是通過信號級聯(lián)放大作用由轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)傳遞到細胞核誘導特異基因表達。過氧化氫等活性氧可以調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子的激活。細胞內(nèi)游離鈣離子濃度的變化與細胞的多種生物學效應密切相關(guān)。細胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度取決于細胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體上的鈣泵和鈣通道活性或開放程度。細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與鈣離子通道相關(guān)的IP3受體和ryanodine受體及鈣鈉交換體都受氧化還原的調(diào)控。過氧化氫等活性氧目前仍屬于研究熱點，許多細節(jié)尚需要確認。
四、活性氧和免疫功能
早在40年前，人們就認識到炎癥細胞呼吸爆發(fā)可產(chǎn)生大量活性氧，并錯誤認為這是活性氧的唯一正面作用。炎癥細胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧的最重要生物學意義是，這些細胞可以利用活性氧的毒性來直接殺滅外來微生物如細菌和病毒。后來發(fā)現(xiàn)，這種呼吸爆發(fā)具有更復雜的意義，不僅對外來微生物，而且對處理機體自身的損傷細胞和大分子也發(fā)揮重要作用。
氧氣、超氧陰離子、一氧化氮和過氧化氫等這些自由基或活性氧，不僅是一般的生物活性分子，而且在能量代謝、信號傳導和免疫功能等基本生命過程中具有重要作用，因此自由基是對機體有利的功能分子，是生命健康的重要前提條件。
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