編前語
去年年底，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院主任醫(yī)師張靜曾對JAMA發(fā)表的一篇文獻(xiàn)進(jìn)行編譯，以《青霉素過敏并非永久持續(xù)存在》為題在《呼吸界》分享，讀者們至今對此興趣不減——青霉素過敏就一定不能用青霉素？患者過敏但首選治療又是青霉素類藥物咋辦？青霉素過敏也能做青霉素皮試？做的時候要注意啥？哪類人不宜做？
近來，張靜教授查閱文獻(xiàn)資料對這些問題一一進(jìn)行解答，希望能夠引起行業(yè)內(nèi)外對「青霉素過敏」及青霉素皮試的關(guān)注和討論，進(jìn)而推動澄清認(rèn)識、規(guī)范實踐。
「青霉素過敏」一定不能用青霉素了嗎？
首先，我們來看一下β-內(nèi)酰胺類藥物變態(tài)反應(yīng)的分類：
* 速效型反應(yīng)，1小時之內(nèi)
其中，最大威脅來自過敏性休克，因其發(fā)生迅速、重者致死，醫(yī)生們談?wù)摗盖嗝顾剡^敏」時最擔(dān)心的就是過敏性休克；但是，在詢問病史時，患者理解的「過敏」往往是和使用藥物有關(guān)的任何不適，有些甚至和藥物本身毫無關(guān)系。
實際上，醫(yī)生做出「青霉素過敏」的診斷往往基于患者在兒童階段可能出現(xiàn)過的經(jīng)歷，回答有青霉素過敏史的患者實際上僅有10%對青霉素過敏。青霉素過敏率（allergy）約為5~10%，其中過敏性休克僅為4~15/100 000；死亡率則更低，為1/32 000~100 000。青霉素過敏反應(yīng)（anaphylaxis）大多不會持續(xù)存在。Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)是由IgE介導(dǎo)的，而IgE抗體半衰期為10~>1000天。急性過敏反應(yīng)患者IgE水平迅速下降，5年內(nèi)50%過敏患者脫敏，10年內(nèi)80%脫敏。
因此，患者報告的「青霉素過敏」不一定意味著真正過敏，過敏性休克則更少?？梢?，「青霉素過敏」一定不能用青霉素了嗎？回答顯然是否定的。
遺憾的是，因為患者報告的「青霉素過敏」而回避使用青霉素類藥物，是國內(nèi)外普遍存在的現(xiàn)象。這導(dǎo)致患者只能使用療效更差、毒性更強(qiáng)且價格昂貴的抗生素，例如甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌感染（首選奈芙西林等青霉素類藥物）、糞腸球菌感染（首選氨芐青霉素）、梅毒（首選芐星青霉素）等感染患者如果因為沒有必要的規(guī)避青霉素類藥物，則不得不去使用萬古霉素、喹諾酮類藥物等，這些藥物抗菌譜過于廣泛，會增加抗生素耐藥的風(fēng)險，不良反應(yīng)發(fā)生率也更高。
患者報告「青霉素過敏」，而所患疾病的首選治療又是青霉素類藥物，這時應(yīng)該如何處理呢？
如下圖所示，詢問到「青霉素過敏」后的規(guī)定動作應(yīng)該是仔細(xì)詢問過敏史，包括發(fā)生的時間、當(dāng)時的疾病情況、過敏的表現(xiàn)及當(dāng)時的處理等等。不太能確定是否為IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)、或者不是IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)但希望確切排除時，就應(yīng)該進(jìn)行規(guī)范的青霉素皮試。
「青霉素過敏」還能做青霉素皮試嗎？
從「青霉素過敏」的處理流程我們可以看到，對于是否能夠使用青霉素類藥物，青霉素皮試是非常重要的鑒別手段。但是，青霉素皮試液的說明書上白紙黑字寫著「青霉素過敏者禁用」，這成為拒絕皮試的理由。
應(yīng)該澄清的是，皮試液說明書上「青霉素過敏者禁用」指的是明確的IgE介導(dǎo)的速發(fā)型反應(yīng)（尤指過敏性休克）這種過敏情況。這里就不得不談到「過敏反應(yīng)/超敏」和「過敏性休克」中的「過敏」的英語表達(dá)，前者是allergy/hypersensitivity，詞意為a state of altered reactivity in which the body reacts with an exaggerated immune response to a foreign agent，涵蓋前述4種變態(tài)反應(yīng)類型；后者是anaphylaxis，詞意是a rapidly progressing， life-threatening allergic reaction，專指IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，anaphylaxis shock是固定搭配；可見兩者涵義差別甚大，但是均翻譯為「過敏」，這就不可避免地帶來了混淆。
實際上，青霉素皮試是一種用于診斷青霉素過敏的手段，是評估患者對青霉素及相關(guān)藥物是否存在速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的最快速、最敏感且最符合成本效果的試驗方法，可用于排除既往青霉素反應(yīng)史不明（如單純性蕁麻疹或非特異性皮疹）患者的速發(fā)型反應(yīng)。它檢測患者肥大細(xì)胞上有無變應(yīng)原特異性IgE，僅對IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)有預(yù)測作用，主要價值在于預(yù)測敏性休克風(fēng)險，不能預(yù)測其他類別變態(tài)反應(yīng)。
當(dāng)然，并非所有患者都能進(jìn)行青霉素皮試。哪些情況不宜進(jìn)行？
（1）在全身性過敏反應(yīng)發(fā)作后的數(shù)周內(nèi)，這是因為全身性過敏反應(yīng)引起肥大細(xì)胞大量激活并且在一段時間內(nèi)可能呈低反應(yīng)性，會導(dǎo)致假陰性，有此類病史的患者應(yīng)在至少4周后再進(jìn)行皮膚試驗；
（2）過敏性休克高危人群，例如哮喘控制不佳、小劑量過敏原導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)病史等；
（3）存在某些皮膚疾?。允n麻疹和皮膚劃痕癥），這是因為其皮膚反應(yīng)過度，如果控制不當(dāng)，可能會出假陽性結(jié)果；
（4）既往使用青霉素引起過嚴(yán)重剝落性反應(yīng)，這是因為皮試時即使接觸微量的藥物也可引起復(fù)發(fā)性癥狀；
（5）患者目前使用的藥物會干擾青霉素皮膚試驗的結(jié)果，如抗組胺藥；
（6）如果進(jìn)行青霉素皮試會出現(xiàn)全身性過敏反應(yīng)，而正在使用的其他藥物又會影響其治療，如β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。
規(guī)范的青霉素皮試應(yīng)怎么做？
規(guī)范的青霉素皮試包括正確的皮試液、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟僮髁鞒桃约坝匈Y質(zhì)的團(tuán)隊等方面。
首先是皮試液。青霉素過敏性反應(yīng)（anaphylaxis）是一種Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，其機(jī)制是青霉素類藥物的裂解產(chǎn)物作為半抗原與血清蛋白結(jié)合形成抗原，是IgE介導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒的過程。半抗原的種類包括：
（1）主要抗原決定簇，即青霉噻唑-多賴氨酸等水解產(chǎn)物；
（2）次要抗原決定簇，導(dǎo)致90~95%過敏；
（3）半合成青霉素的側(cè)鏈。因此，理想的皮試液必須包括主要決定簇和次要決定簇（青霉素G），可選次要決定簇混合劑（MDM）、氨基青霉素。皮試液中還應(yīng)包含陽性和陰性對照品。
青霉素皮試應(yīng)該只能由接受過專門訓(xùn)練的人員進(jìn)行，國外通常是過敏專科醫(yī)生。
操作流程方面，應(yīng)首先進(jìn)行表皮（點刺）皮膚試驗，如果試驗結(jié)果呈陰性，則繼續(xù)進(jìn)行皮內(nèi)注射試驗。
雖然自采用現(xiàn)代皮膚試驗方法以來，其引起致命性全身性過敏反應(yīng)的情況還未見報道，但仍應(yīng)在準(zhǔn)備好治療和搶救的條件下進(jìn)行。
對有青霉素過敏史的患者實施青霉素皮試除了為患者保留使用青霉素類藥物的機(jī)會，還有什么額外好處？
研究表明，在所謂「青霉素過敏」的患者中開展規(guī)范的青霉素皮試，使得Mayo診所外科患者術(shù)前萬古霉素的使用率降低為原來的1/10，Cleveland診所喹諾酮類、萬古霉素、克林霉素的使用率分別下降了64%、55%、69%。這對于抗菌藥物使用多樣化和個體化、耐藥控制的重大價值是不言而喻的。
要點
對有青霉素過敏史的患者進(jìn)行系統(tǒng)性皮膚試驗，結(jié)果表明大多數(shù)患者事實上并不過敏或者隨著時間流逝已經(jīng)不再過敏。
過敏詳情結(jié)合青霉素皮試能夠鑒別那些可以安全使用青霉素及其他β-內(nèi)酰胺抗生素的患者。
青霉素皮試應(yīng)由專業(yè)人員規(guī)范操作與解讀。
使用青霉素類藥物時第一個劑量應(yīng)在醫(yī)療觀察下使用，口服比靜脈劑型安全。
重新應(yīng)用青霉素類可降低抗生素成本、優(yōu)化抗生素選擇，以及減少與廣譜抗生素相關(guān)的并發(fā)癥，呼吁將青霉素過敏管理納入抗菌藥物管理計劃。
參考文獻(xiàn)
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[4] Uptodate中青霉素皮膚試驗、青霉素過敏患者其他β-內(nèi)酰胺類的使用、頭孢菌素過敏等條目。
作者介紹
張靜
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師；中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會青年委員、慢阻肺學(xué)組委員、感染學(xué)組秘書；中國醫(yī)師協(xié)會呼吸分會感染工作委員會委員、青年工作委員會委員；上海市醫(yī)學(xué)會呼吸分會感染學(xué)組副組長 等。
