9月21日是世界阿爾茨海默病日，這種疾病是全球發(fā)病率最高的癡呆癥，占所有類型癡呆的50％～70％，是老年期癡呆最常見的一種類型[1]。癡呆(dementia)是一種以獲得性認(rèn)知功能損害為核心，并導(dǎo)致患者日常生活能力、學(xué)習(xí)能力、工作能力和社會(huì)交往能力明顯減退的綜合征[1]。
“癡呆危機(jī)”
根據(jù)2019年發(fā)表的“中國精神衛(wèi)生調(diào)查”報(bào)告，中國65歲以上人群中癡呆的患病率為5.6%[2]。估計(jì)中國65歲以上人群中阿爾茨海默病患病率約在3%到4%之間。據(jù)預(yù)測(cè)，2020年我國阿爾茨海默病患者約有900萬，2050年將達(dá)到2 100萬。
阿爾茨海默病患者的生活自理能力下降，需要全天候的家庭照顧、看護(hù)、社會(huì)保健服務(wù)， 所以給家庭和社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和看護(hù)負(fù)擔(dān)。2015年在全國進(jìn)行的阿爾茨海默病患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)調(diào)查表明[3]，我國阿爾茨海默病患者年人均年花費(fèi)高達(dá)2萬美元，其中直接醫(yī)療負(fù)擔(dān)（包括藥物以及診療費(fèi)用等）占約32.5%，間接費(fèi)用（主要是照護(hù)費(fèi)用）占約51.9%。
上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院郭起浩醫(yī)師曾經(jīng)在接受媒體采訪時(shí)表示：“認(rèn)知功能下降是阿爾茨海默病能最早觀察到的前兆。我國認(rèn)知功能下降人群日趨龐大，如果忽視對(duì)這類人群的早篩與干預(yù)，或?qū)⒁鐣?huì)的'癡呆危機(jī)’”[4]。
1906 年11 月，Alzheimer 在德國一個(gè)醫(yī)學(xué)會(huì)議上發(fā)表了關(guān)于阿爾茨海默病的首次病理學(xué)和臨床癥狀演說， 從此，阿爾茨海默病概念被全世界所接受，世界各地陸續(xù)有新的病例被報(bào)告出來。20 世紀(jì)80 年代，科學(xué)家明確了構(gòu)成老年斑的β?淀粉樣蛋白（Aβ）的氨基酸系列，并于1991 年報(bào)告了β-淀粉樣前體蛋白（APP）基因突變可導(dǎo)致家族性阿爾茨海默病[5]。
自1906年以來至今， 已經(jīng)過去了115年。然而，阿爾茨海默病的治療歷史并不長(zhǎng)。1976 年后，陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道阿爾茨海默病患者腦組織乙酰膽堿水平降低，1993 年第一個(gè)膽堿酯酶抑制藥Tacrine 在美國上市，后來因其不良反應(yīng)而被停用。這為膽堿酯酶抑制劑的開發(fā)打開了大門，后來又有幾種新型膽堿酯酶抑制藥-多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀以及谷氨酸受體拮抗劑-美金剛陸續(xù)上市[5]。此后很長(zhǎng)一段時(shí)間都沒有新藥獲準(zhǔn)上市，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，至少有上百種藥物臨床試驗(yàn)失敗或未獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)
機(jī)制復(fù)雜，藥物開發(fā)困難
目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)阿爾茨海默病是一種以腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞外 “老年斑”和細(xì)胞內(nèi) “神經(jīng)原纖維纏結(jié)”為主要病理特征的神經(jīng)退行性疾病。其中，老年斑是β淀粉樣蛋白(Aβ)逐漸沉積形成的， 神經(jīng)原纖維纏結(jié)是Tau蛋白過度磷酸化形成的。生理情況下，腦組織內(nèi)廣泛存在淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)。APP是一種跨膜蛋白，主要由非神經(jīng)細(xì)胞合成， 具有重要的生理功能。APP通過β-分泌酶和γ-分泌酶的連續(xù)裂解, 就產(chǎn)生了含有39~43個(gè)氨基酸殘基的多肽，即Aβ。 比如，Aβ42就是含有42個(gè)氨基酸殘基的多肽， 而Aβ1-X指的是第一個(gè)氨基酸殘基是天冬氨酸的多肽。大量Aβ 與伴侶蛋白分子結(jié)合形成Aβ 纖維。當(dāng)Aβ的生成率高于清除率時(shí), 過多的Aβ 將在腦組織中沉積, 從而誘發(fā)神經(jīng)毒性。
Aβ機(jī)制看似呼之欲出，單純的清除Aβ沉積卻并不能扭轉(zhuǎn)神經(jīng)元的退化。腦生理病理的復(fù)雜性還是讓Aβ靶向治療的新藥研發(fā)不斷遭遇挫折，無論是主動(dòng)免疫的Aβ疫苗，還是被動(dòng)免疫的單克隆抗體，都沒有證實(shí)臨床獲益。
2021年6月，美國FDA終于批準(zhǔn)了20年來第一個(gè)阿爾茨海默病新藥Aduhelm（aducanumab）。然而，F(xiàn)DA咨詢委員會(huì)并不認(rèn)同這個(gè)靶向β-淀粉樣蛋白沉積的單克隆抗體aducanumab的療效，稱其兩個(gè)設(shè)計(jì)相似的臨床III期研究結(jié)果并不一致。Emerge研究?jī)H僅在高劑量10毫克組顯示有效， 另一個(gè)試驗(yàn)Engage則高低劑量均未達(dá)到研究終點(diǎn)。然而， FDA 不顧專家意見堅(jiān)持批準(zhǔn)上市， 這也引起了強(qiáng)烈的批評(píng)和爭(zhēng)議。
盡管充滿爭(zhēng)議， aducanumab的批準(zhǔn)客觀上為阿爾茨海默病 新藥開發(fā)打了一劑強(qiáng)心劑， 充分展現(xiàn)了阿爾茨海默病 研發(fā)領(lǐng)域的明媚曙光和廣闊的市場(chǎng)前景。
中國藥企應(yīng)時(shí)而動(dòng)
中國現(xiàn)有阿爾茨海默病病患超1000萬。盡管該領(lǐng)域藥物開發(fā)投入大、成功率低，然而面對(duì)國內(nèi)日益龐大的患者人群對(duì)新藥的渴求，中國制藥企業(yè)對(duì)阿爾茨海默病領(lǐng)域其實(shí)一直在“找機(jī)會(huì)進(jìn)入”。此前，我國制藥行業(yè)的阿爾茨海默病布局依舊以原料藥和仿制藥為主。Aducanumab在美國上市后，又一家中國藥企看準(zhǔn)了時(shí)機(jī)進(jìn)軍阿爾茨海默病創(chuàng)新藥。
2021年6月29日， 先聲藥業(yè)與德國Vivoryon Therapeutics 達(dá)成協(xié)議， 先聲藥業(yè)獲準(zhǔn)在大中華地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化2種由Vivoryon 公司開發(fā)的抗阿爾茨海默病藥物，吹響了進(jìn)軍阿爾茨海默病領(lǐng)域的號(hào)角。
此次先聲引入中國的兩款項(xiàng)目均針對(duì)具有神經(jīng)毒性的N-末端焦谷氨酸化β-淀粉樣蛋白（pE-Aβ）通路，與上半年禮來公司大爆熱門的一款在研藥物Donanemab (LY3002813)相似。禮來開發(fā)的同樣基于pE-Aβ的Donanemab已經(jīng)進(jìn)入臨床III期階段。其臨床II期試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ 發(fā)表于2021年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志[8]，治療組較安慰劑組在有阿爾茨海默病評(píng)分量表（iADRS score）指標(biāo)有明顯的進(jìn)步，一度引發(fā)了學(xué)術(shù)界和投資界的強(qiáng)烈看好。
實(shí)際上，pE-Aβ確實(shí)具有成為阿爾茨海默病藥物開發(fā)熱門靶點(diǎn)的潛質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，Aβ單體形成的寡聚體（Oligomer）比Aβ具有更大神經(jīng)毒性。而這一過程中由谷氨酰胺?；h(huán)化酶（glutaminyl cyclase，QC ）酶催化的N-末端焦谷氨酸化是關(guān)鍵修飾步驟。首先， 全片段的Aβ1-40/42 N末端截取2個(gè)氨基酸殘基(天冬氨酸和丙氨酸)，然后由QC 酶在細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)催化其焦谷氨酸化，成為pE-Aβ3-x 這改變了肽的生物學(xué)活性， 增加了疏水性， 更難于被降解，更容易聚集，快速形成pE-Aβ3-x寡聚體。pE-Aβ3-x 如同種子一樣，加速了的β-淀粉樣蛋白的沉積， 最終形成斑塊[6]。
基于這一較為明確的病理通路，Vivoryon 開發(fā)了小分子化合物PQ912，作為QC酶抑制劑， 其藥學(xué)，毒理學(xué)，主要藥效學(xué)等特性已經(jīng)通過臨床前研究進(jìn)行了良好的驗(yàn)證。截至今年， Vivoryon 公司已經(jīng)完成了PQ912的兩項(xiàng)I期研究，一項(xiàng)臨床IIa期研究（代號(hào)SAPHIR）。另外，還有兩項(xiàng)臨床IIb期研究(VIVI阿爾茨海默病, VIVA-MIND) 正在進(jìn)行中。另一種是靶向N-末端焦谷氨酸化β-淀粉樣蛋白 （即：pE-Aβ）的單克隆抗體， 簡(jiǎn)稱：PBD-C06，正處于臨床前階段 。
SAPHIR研究是一個(gè)在早期阿爾茨海默病患者中應(yīng)用PQ912多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照，平行設(shè)計(jì)的研究。納入120例因阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知障礙(MCI)或因阿爾茨海默病引起的輕度癡呆患者，治療12周+隨訪4周，治療劑量為800mg bid。研究結(jié)果顯示了QC 酶抑制治療阿爾茨海默病的誘人前景。由于治療時(shí)間短，不足以使用臨床認(rèn)知評(píng)估指標(biāo)評(píng)判藥物的療效， 但是神經(jīng)心理量表 （Cogstate NTB）中的一個(gè)分量表（one back test， 代表工作記憶） 仍然顯示PQ912的治療具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外在替代性指標(biāo)中， 如：腦脊液中QC酶的抑制， 代表突觸毒性的生物標(biāo)記物-腦脊液中Neurogranin， 代表神經(jīng)炎癥的生物標(biāo)記物-腦脊液中的YKL-40， 以及代表神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能的腦電圖指標(biāo)（relative theta power）， PQ912治療組結(jié)果相對(duì)于對(duì)照組都有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p<0.05 或p<0.01）[7]。
阿爾茨海默病對(duì)人類社會(huì)影響巨大，盡管在新藥開發(fā)中不斷遭遇挫折，但是研發(fā)與制藥界也在不斷進(jìn)步。近期全球阿爾茨海默病藥物臨床開發(fā)時(shí)有好消息傳出，或許阿爾茨海默病藥物開發(fā)的春天已經(jīng)悄然而至了。
參考文獻(xiàn)：
[1]2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(一)：癡呆及其分類診斷標(biāo)準(zhǔn). 中華醫(yī)學(xué)雜志，2018， 98（13）：965-970
[2]Yueqin Huang, Yu Wang, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study. Lancet Psychiatry. 2019 Mar;6(3):211-224.
[3]Jia J, Wei C, Chen S, et al. The cost of Alzheimer′s disease in China and re‐estimation of costs worldwide[J]. Alzheimers Dement,2018,14(4):483‐491.
[4]社會(huì)“癡呆危機(jī)”或?qū)⒁?病恥感是主要因素。新浪醫(yī)藥新聞， 2020-07-29.
[5]紀(jì)勇。阿爾茨海默病200年。中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2014，14（3）：156-160
[6]Sadim Jawhar, Oliver Wirths, Thomas A Bayer. Pyroglutamate Amyloid-β(Aβ): A Hatchet Man in Alzheimer Disease. J Biol Chem. 2011 Nov 11;286(45):38825-32.
[7]Scheltens et al. Safety, tolerability and efficacy of the glutaminyl cyclase inhibitor PQ912 in Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2a Study. Alzheimer's Research & Therapy (2018) 10:107
[8]Mark A. Mintun, Albert C. Lo, et al. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med, 2021;384:1691-704. DOI: 10.1056/NEJMoa2100708
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