目前，我國高血壓患病率呈升高趨勢，但控制率僅為15.3%，一個重要的原因就是，我國高血壓患者的治療依從性較低，在城市中不足50%，在農(nóng)村地區(qū)僅約20%。治療依從性差不僅影響血壓的控制，還會增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，因此高血壓指南將改善患者治療依從性作為提升高血壓管理質(zhì)量的重要措施之一。
改善治療依從性的益處與挑戰(zhàn)
世界衛(wèi)生組織將依從性定義為個體的行為如服藥、飲食控制、改善生活方式等與衛(wèi)生保健提供者推薦的行為相符合的程度。依從性的測量方法有多種，如面詢法、病人問卷、藥片計數(shù)法、血藥濃度監(jiān)測、電子監(jiān)測、藥房配藥記錄等。相應(yīng)的常用評價工具或指標(biāo)有Morisky服藥依從性量表、液相色譜、藥物事件監(jiān)測系統(tǒng)、藥物持有率（即隨訪期提供藥物的天數(shù)除以該期間首次和末次處方取藥之間的總天數(shù)）或服藥天數(shù)比例（即服用藥物的天數(shù)除以隨訪天數(shù)）等。
改善治療依從性能夠使患者的血壓更易達(dá)標(biāo)，而血壓達(dá)標(biāo)的優(yōu)勢將進(jìn)一步轉(zhuǎn)換成心血管終點獲益。研究表明，與依從性低（藥物持有率＜50%）的患者相比，依從性高（藥物持有率≥80%）的患者血壓達(dá)標(biāo)可能性增加45%。歐洲高血壓學(xué)會主席Giuseppe Mancia發(fā)表的一項研究表明，與至少中止1次治療的患者相比，持續(xù)治療的患者心血管事件風(fēng)險顯著降低37%；與依從性非常低（服藥天數(shù)比例≤25%）的患者相比，依從性中等（服藥天數(shù)比例51%~75%）和依從性高（服藥天數(shù)比例＞75%）的患者的心血管事件風(fēng)險顯著降低20%和25%。
影響依從性的原因眾多，服藥數(shù)量是其中不容忽視的一個因素。服藥數(shù)量的增加，為患者帶來使用上的不便，不依從治療的比例也隨之增高。但是，由于高血壓發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性以及可能同時合并多種危險因素或疾病，大部分高血壓患者需要聯(lián)合使用兩種或兩種以上的藥物治療才能使血壓達(dá)標(biāo)。為了解決這種治療需求上的矛盾，固定復(fù)方制劑應(yīng)運(yùn)而生。
使用固定復(fù)方制劑改善治療依從性
固定復(fù)方制劑是聯(lián)合治療的新趨勢，通常由不同作用機(jī)制的兩種或兩種以上的降壓藥物以固定劑量比例組成。與自由聯(lián)合相比，固定復(fù)方制劑的優(yōu)點在于簡化治療，使用方便，改善治療的依從性，從而改善降壓療效及患者預(yù)后。
為了系統(tǒng)評估固定復(fù)方制劑相比自由聯(lián)合對高血壓治療依從性的影響，我國研究者進(jìn)行了一項薈萃分析。經(jīng)檢索2000年1月~2017年6月的相關(guān)文獻(xiàn)，共納入9項研究的62481名高血壓患者。藥物治療依從性以藥物持有率或服藥天數(shù)比例來量化評估。藥物治療持續(xù)性定義為在隨訪期間內(nèi)連續(xù)配藥固定復(fù)方制劑或自由聯(lián)合的患者比例，不持續(xù)性定義為擅自停藥不再服用的患者比例。結(jié)果顯示，自由聯(lián)合與固定復(fù)方制劑的治療依從性平均相差14.92%（95%可信區(qū)間，7.38%~22.46%）。固定復(fù)方制劑組的患者更有可能持續(xù)降壓治療，風(fēng)險比為1.84（95%可信區(qū)間，1.00~3.39）。從而證實，固定復(fù)方制劑相比自由聯(lián)合具有更好的藥物依從性或持續(xù)性。得益于依從性上的優(yōu)勢，固定復(fù)方制劑起始治療能夠增加20%的血壓達(dá)標(biāo)可能性，且相比自由聯(lián)合能夠顯著降低45%的死亡率。
然而，固定復(fù)方制劑在我國的使用率較低，且其中絕大部分（92.5%）使用的是傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑。積極促進(jìn)固定復(fù)方制劑的合理應(yīng)用，將有助于提高我國高血壓患者的治療依從性，從而改善高血壓管理現(xiàn)狀，為患者帶來更多獲益。
固定復(fù)方制劑優(yōu)化使用分兩步走
首先，需要明確固定復(fù)方制劑的適用人群。2017美國高血壓指南指出，對于2級高血壓（≥140/90毫米汞柱）及平均血壓高于目標(biāo)值20/10毫米汞柱的成人，推薦起始使用2種不同類別的一線藥物，以自由聯(lián)合或以固定復(fù)方制劑形式。2018歐洲高血壓指南將聯(lián)合治療推薦用于大多數(shù)高血壓患者（除了虛弱的老年患者和低危的1級高血壓患者，尤其是收縮壓＜150毫米汞柱）的起始治療，并推薦起始優(yōu)選單片復(fù)方制劑?？梢钥闯?，歐美指南對起始聯(lián)合治療的推薦均較以往更為積極，體現(xiàn)了早期強(qiáng)化降壓的治療理念。這一理念得到了我國新版高血壓指南的認(rèn)可，在《中國高血壓防治指南2018年修訂版》中給出了更加明確的推薦：對血壓≥160/100毫米汞柱、高于目標(biāo)血壓20/10毫米汞柱的高?；颊?，或單藥治療未達(dá)標(biāo)的高血壓患者應(yīng)進(jìn)行聯(lián)合降壓治療，包括自由聯(lián)合或單片復(fù)方制劑。對血壓≥140/90毫米汞柱的患者，也可起始小劑量聯(lián)合治療。
再者，優(yōu)選機(jī)制互補(bǔ)且循證充足的用藥方案。新版歐洲高血壓指南指出，優(yōu)選的聯(lián)合方案應(yīng)包括RAS抑制劑（ACEI或ARB）與鈣拮抗劑或利尿劑。這樣的聯(lián)合方案機(jī)制互補(bǔ)，不僅降壓療效疊加，還可互相抵消或減輕不良反應(yīng)。需要注意的是，關(guān)于ARB的心血管獲益目前尚存爭議，而且多項薈萃分析及研究表明，ACEI對高血壓患者的心血管獲益優(yōu)于ARB。一項薈萃分析納入20項隨機(jī)對照試驗，包括158998名高血壓患者，其結(jié)果表明，ACEI顯著降低全因死亡風(fēng)險10%，且具有降低心血管死亡12%的趨勢，而ARB無顯著獲益。進(jìn)一步分析顯示，ACEI的獲益主要來自以培哚普利為基礎(chǔ)的試驗（ASCOT-BPLA、ADVANCE、HYVET），這些試驗證實以培哚普利為基礎(chǔ)的降壓治療顯著降低全因死亡13%和心血管死亡22%。
多中心隨機(jī)對照試驗ASCOT-BPLA證實，氨氯地平聯(lián)合培哚普利相比阿替洛爾聯(lián)合芐氟噻嗪顯著降低高血壓合并危險因素患者的全因死亡風(fēng)險11%。ASCOT-Legacy研究對ASCOT受試者進(jìn)行長達(dá)15.7年隨訪，非降脂治療組結(jié)果顯示，氨氯地平聯(lián)合培哚普利顯著降低心血管死亡風(fēng)險21%，從而證實了CCB聯(lián)合ACEI的治療方案對高血壓患者具有長期獲益。此外，3項國際大型研究ADVANCE、HYVET、PROGRESS共納入中國患者6339名，證實了培哚普利與噻嗪類利尿劑吲達(dá)帕胺的聯(lián)合治療方案對中國患者的心血管獲益。ADVANCE研究使用的是固定復(fù)方制劑，其結(jié)果顯示，心血管死亡風(fēng)險顯著降低18%、全因死亡風(fēng)險顯著降低14%，從而為以ACEI為基礎(chǔ)的固定復(fù)方制劑降低患者全因死亡提供了直接證據(jù)。
文/北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科主任藥師 梅丹
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