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谷氨酸脫羧酶（GAD）是催化谷氨酸（GLU）脫羧生成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-γ-氨基丁酸（GABA）的關(guān)鍵限速酶，在神經(jīng)系統(tǒng)主要分布于GABA能神經(jīng)元內(nèi)。人體產(chǎn)生的谷氨酸脫羧酶抗體（GAD-Ab）能干擾GAD的活性，導(dǎo)致GABA合成不足，GLU蓄積過多，抑制性與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)失衡，出現(xiàn)一系列神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀。

GAD-Ab導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床表現(xiàn)多樣，其致病機(jī)制尚不明確，研究推測臨床癥狀的多樣性可能與GAD抗原表位的多樣性或與其他多種抑制性突觸抗體并存有關(guān)，體液免疫與細(xì)胞免疫可能共同參與了GAD-Ab阻礙神經(jīng)元生成GABA的病理生理過程。GAD有兩種亞型：GAD65和GAD67，GAD65存在于GABA能神經(jīng)元的軸突末梢，與囊泡結(jié)合，促使神經(jīng)末梢快速合成與釋放GABA，參與突觸間的神經(jīng)傳遞；GAD67則存在于GABA能神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)中，促使細(xì)胞持續(xù)合成GABA，有調(diào)節(jié)突觸形成的作用。研究發(fā)現(xiàn)，GAD67基因敲除的小鼠出生時即有發(fā)育障礙，而GAD65基因敲除的小鼠出生時正常，生長時會出現(xiàn)癲癇發(fā)作。因此，GAD65-Ab主要阻礙囊泡在突觸末梢合成及釋放GABA，而GAD67-Ab則干擾神經(jīng)元穩(wěn)定合成GABA。目前臨床檢測以GAD65-Ab為主。此外，GAD65還存在于胰島β細(xì)胞中，80％的1型糖尿病患者血清GAD65-Ab陽性，但抗體滴度較GAD65-Ab陽性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者明顯偏低。

2.1 僵人綜合征（SPS）  SPS的發(fā)病率約1/100萬，主要臨床特征有：（1）軀干及肢體近端肌肉進(jìn)行性肌強(qiáng)直，導(dǎo)致脊柱過度前突、頻繁跌倒；（2）由視覺、觸覺、聽覺等突發(fā)刺激誘發(fā)的肌肉痙攣，嚴(yán)重時累及呼吸肌并危及生命；（3）過度焦慮及特定任務(wù)恐怖癥。患者核磁共振平掃（MRI）顯示大腦結(jié)構(gòu)正常，但磁共振波普分析（MRS）顯示在富含GABA神經(jīng)元的顳葉、運(yùn)動皮質(zhì)及小腦等區(qū)域GABA水平下降，因此推測SPS的病因很可能是神經(jīng)元之間的GABA信號傳遞功能障礙。1988年，Solimena等第一次在1例SPS合并1型糖尿病及癲癇患者的血清及腦脊液中發(fā)現(xiàn)GAD-Ab，此后更多的研究證實，高滴度的GAD-Ab是診斷SPS的重要指標(biāo)。70％-80％的SPS患者血清GAD-Ab陽性，部分患者腦脊液GAD-Ab陽性，血清蛋白電泳示腦脊液中的GAD-Ab是一種寡克隆抗體，提示這部分抗體很可能是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的B淋巴細(xì)胞鞘內(nèi)合成的。體外實驗表明，SPS患者血清中分離的GAD-Ab能夠抑制GAD活性及GABA生成；Hansen等從一名SPS患者血清中提取IgG并注射到大鼠側(cè)腦室內(nèi)，誘發(fā)大鼠出現(xiàn)了SPS樣癥狀；根據(jù)以上的研究結(jié)果，人們推測GAD-Ab能使神經(jīng)系統(tǒng)GABA生成減少，中間神經(jīng)元抑制功能減弱，皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)的興奮性彌漫性增高，患者骨骼肌異常興奮收縮，臨床上出現(xiàn)SPS癥候群。

2.2 小腦性共濟(jì)失調(diào)（CA）  GAD-Ab相關(guān)的CA發(fā)病率僅次于SPS，亞急性或慢性進(jìn)展性病程，臨床表現(xiàn)為小腦及腦干受累癥狀：如持續(xù)性頭暈、軀干及肢體共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、復(fù)視、眼球震顫等，可合并SPS、癲癇及其他自身免疫疾?。ㄈ鐦虮炯谞钕傺?、1型糖尿病、白癜風(fēng)等），患者血清中存在高滴度的GAD-Ab，部分患者腦脊液中可檢測到鞘內(nèi)合成的GAD-Ab，頭部MRI檢查可有小腦萎縮，尸體解剖可發(fā)現(xiàn)患者小腦浦肯細(xì)胞減少。研究發(fā)現(xiàn)，患者的血清IgG能與大鼠小腦及中腦神經(jīng)纖維網(wǎng)的神經(jīng)元結(jié)合，從患者腦脊液提取的IgG能抑制小腦浦肯細(xì)胞抑制性突觸后電流。由此推測，GAD-Ab能干擾小腦神經(jīng)元GABA的代謝，產(chǎn)生上述臨床癥狀。目前報道GAD-Ab陽性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病多為散發(fā)病例，而Kuchling等報道了兩例親姐妹患者，推測GAD-Ab陽性的CA可能具有一定免疫遺傳機(jī)制及家族傾向。

2.3 癲癇  近年來研究顯示，部分成年起病的癲癇與自身免疫反應(yīng)有關(guān)（相關(guān)抗體有VGKC抗體、NMDA抗體、mGluR5抗體、LGI1抗體、GAD抗體等）。GAD-Ab陽性的癲癇患者大腦結(jié)構(gòu)可正常或異常（如大腦皮質(zhì)發(fā)育不良、海馬硬化等），發(fā)作類型可為局灶性或全面性癲癇，但GAD-Ab的滴度高低與癲癇的發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度及類型（局灶性或全面性）并非直線相關(guān)。Malter等分析了13例GAD-Ab陽性的顳葉癲癇患者，85％為女性，平均年齡24歲（8-47歲）；Liimatainen等分析了253例癲癇患者，7例（2.8％）高滴度GAD-Ab陽性的患者中6例為顳葉癲癇（TLE）；Peltola等報道了51例難治性癲癇患者，8例（15.7％）GADAb陽性；Lilleker等分析了112例病因不明、成年起病的癲癇患者，GAD-Ab陽性率達(dá)12.5％，6例（5.4％）高滴度GAD-Ab患者均為女性，平均年齡35歲（20-44）歲，5例為顳葉癲癇，腦脊液檢查均發(fā)現(xiàn)GAD-Ab陽性及鞘內(nèi)合成的寡克隆抗體，患者頭部MRI均正常，其中1例患者行FDG-PET檢查提示左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)硬化。Karaaslan等檢測了18例神經(jīng)精神型紅斑狼瘡（NPSLE）并發(fā)癲癇的患者，發(fā)現(xiàn)1例存在高滴度GAD-Ab。上述研究結(jié)果表明，GAD-Ab介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)可能是部分癲癇患者尤其是顳葉癲癇、難治性癲癇的病因之一，臨床上需考慮對這類患者進(jìn)行GAD-Ab的檢測。

2.4 其他GAD-Ab陽性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病  除了上述3種最常見的疾病，GAD-Ab陽性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病還包括：眼球運(yùn)動障礙，邊緣性腦炎，副癌綜合征，Miller-Fisher綜合征等。眼球運(yùn)動障礙包括上視或下視性眼球震顫，掃視辨距困難，眼-前庭反射異常等。GAD-Ab陽性的邊緣性腦炎表現(xiàn)為意識改變、記憶障礙、精神癥狀、癲癇等，頭部MRI可顯示T2序列顳葉海馬高信號影，也有人認(rèn)為顳葉癲癇和邊緣性腦炎是GAD-Ab陽性患者自身免疫性炎癥導(dǎo)致顳葉損害的兩種不同形式，即亞急性病變表現(xiàn)為邊緣性腦炎，慢性病變表現(xiàn)為顳葉癲癇。Arino等分析了34例GAD-Ab陽性的副癌綜合征患者，發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤以肺癌、胸腺腫瘤、乳腺癌居多，危險因素包括高齡、男性，并建議GAD-Ab陽性的患者如果具有副腫瘤綜合征的癥狀如邊緣性腦炎、副腫瘤性小腦變性、腦脊髓炎、眼陣攣-肌陣攣綜合征等或同時檢測到GABAb受體抗體或甘氨酸受體抗體，需警惕惡性腫瘤的存在并進(jìn)一步篩查。目前研究顯示，GAD-Ab主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA能神經(jīng)元，Pietrini等報道了1例血清及腦脊液GAD-Ab陽性的Miller-Fisher綜合征患者，但抗體滴度較SPS、CA患者明顯偏低，推測低滴度的GAD-Ab可能是Miller-Fisher綜合征的病因之一，GAD-Ab不但可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GABA能神經(jīng)元突觸末梢，也可作用于周圍神經(jīng)-肌肉接頭的神經(jīng)突觸末梢。

值得注意的是，由于GAD-Ab可作用于神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位，因此，患者在臨床上可表現(xiàn)為上述一個癥狀或多個癥狀并存，且患者常同時存在其他自身免疫性抗體及自身免疫系統(tǒng)疾病。Mata等分析了7名神經(jīng)系統(tǒng)癥狀復(fù)雜多樣的GAD-Ab陽性患者，最常見的癥狀是肌強(qiáng)直或痙攣，1例符合SPS臨床診斷，1例診斷為進(jìn)行性肌強(qiáng)直/陣攣腦脊髓炎，1例合并神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）抗體陽性及慢性吉蘭-巴雷綜合征（CIDP）；不同的患者可合并抗核抗體（ANA）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TPO-Ab）或胃壁細(xì)胞抗體陽性，臨床上可合并1型糖尿病、橋本甲狀腺炎、惡性貧血、白癜風(fēng)、胃腸道功能紊亂等其他自身免疫性疾病。Mitoma等發(fā)現(xiàn)62例血清GAD65-Ab陽性的患者有41例存在多個神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)（包括共濟(jì)失調(diào)63％、眼球運(yùn)動障礙29％、癲癇27％、SPS26％、錐體外系癥狀16％，脊髓病變8％），其中1/3合并1型糖尿病，53％甲狀腺抗體陽性，40％抗胃壁細(xì)胞抗體陽性，16％有白癜風(fēng)；其中23例行腦脊液檢查，9例存在腦脊液寡克隆抗體，45例患者行MRI檢查，12例示小腦萎縮，5例有顳葉內(nèi)側(cè)及海馬異常。

GAD-Ab相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病是一種神經(jīng)突觸末梢GABA傳遞功能障礙的自身免疫性疾病，治療包括兩個方面：對癥治療及病因治療。對癥治療有緩解肌肉強(qiáng)直/痙攣癥狀的GABA能藥物（包括苯二氮卓類及巴氯芬等）、抗癲癇藥物等，而免疫調(diào)節(jié)治療是主要的病因治療，包括糖皮質(zhì)激素（甲強(qiáng)龍、強(qiáng)的松等）、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、血漿置換或吸附、細(xì)胞毒性藥物（環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等）及作用于T淋巴細(xì)胞的新型免疫制劑如那他珠單抗、利妥昔單抗等。

Helena等治療了34例GAD-Ab陽性的CA患者，其中9例合并SPS癥狀，結(jié)果6m內(nèi)僅有10例癥狀好轉(zhuǎn)，隨訪發(fā)現(xiàn)10例中有7例病情維持穩(wěn)定，其中4例接受了間歇性甲強(qiáng)龍沖擊治療，3例接受IVIG治療，隨后3例患者終止治療而4例接受持續(xù)的免疫治療，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)亞急性起病及早期免疫治療是GAD-Ab陽性的CA預(yù)后良好的關(guān)鍵因素。Biase等報道了1例GAD-Ab陽性的CA患者接受強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤治療，隨訪6m癥狀好轉(zhuǎn)，恢復(fù)獨(dú)立生活能力；13例GAD-Ab陽性的顳葉癲癇（GAD-TLE）患者接受了抗癲癇藥物及多種免疫制劑聯(lián)合治療（其中有3例接受外科手術(shù)治療），隨訪12m，1例患者無癲癇發(fā)作，使用糖皮質(zhì)激素、IVIG、血漿吸附治療的患者達(dá)到癲癇發(fā)作頻率減少50％的比率分別為45％、20％和13％，1例使用那他珠單抗治療的患者癲癇發(fā)作頻率雖有減少，但因出現(xiàn)了可疑進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）癥狀而中止治療，2例接受手術(shù)的患者癲癇發(fā)作頻率明顯減少，但是未達(dá)到完全治愈，作者分析后認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療是最佳的治療方案，而GAD-TLE的手術(shù)療效有限，建議難治性顳葉癲癇患者行手術(shù)治療前行GAD-Ab檢查。Lilleker等使用IVIG及甲強(qiáng)龍治療5例GAD-Ab相關(guān)的顳葉癲癇均無明顯療效。Mata報道了4例GAD-Ab相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，盡管臨床表現(xiàn)及接受免疫調(diào)節(jié)治療不同，但癥狀均進(jìn)行性惡化。因此，從總體上看，免疫治療的效果并不理想，且個體差異較大。

綜上，GAD-Ab相關(guān)的自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床癥狀多樣，且常伴其他自身免疫系統(tǒng)疾病，免疫治療是目前主要的病因治療手段，治療效果不理想可能與診斷及治療延遲有關(guān)，臨床上需重視對有典型臨床表現(xiàn)的患者進(jìn)行GAD-Ab檢測，以達(dá)到早期診治的目的。今后有待對GAD-Ab的致病機(jī)制進(jìn)一步的研究，并尋求更有效的治療方法。

表  常見的谷氨酸脫羧酶抗體相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病

引自：Tohid H.Anti-glutamic acid decarboxylase antibody positive neurological syndromes.Neurosciences (Riyadh). 2016 Jul;21(3):215-22.

中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志  2017年9月第34卷第9期

作者：劉源  徐元（蘇州市吳江區(qū)第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）