心力衰竭（heart failure,簡(jiǎn)稱心衰）是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組臨床綜合征，其病理生理學(xué)特征為肺淤血和（或）體循環(huán)淤血、以及組織器官低灌注。急性心力衰竭（acute heart failure, AHF）既可以是急性起病，也可以表現(xiàn)為慢性心力衰竭急性失代償（acute decompensted heart failure, ADHF）。洋地黃類藥物是唯一既有正性肌力作用又有負(fù)性傳導(dǎo)作用的藥物，由于其獨(dú)特的藥理特性在心衰的治療中得到了廣泛的臨床應(yīng)用。但我們注意到，近些年洋地黃類藥物在心衰指南中的推薦級(jí)別正在逐漸降低。
2016年歐洲急慢性心力衰竭診治指南推薦對(duì)于心衰合并房顫患者，如若紐約心功能Ⅳ級(jí)合并急性心衰發(fā)作，應(yīng)考慮靜脈推注胺碘酮或西地蘭以減慢心室率（推薦等級(jí)Ⅱa，證據(jù)水平B）。目前我國(guó)洋地黃類正性肌力藥物應(yīng)用于AHF的指南推薦：主要適應(yīng)證是房顫伴快速心室率（＞110 bpm）的AHF患者?？蛇x用西地蘭0.2～0.4 mg緩慢靜注；必要時(shí)2～4 h后再給0.2～0.4 mg，直至心室率控制在80 次/min左右或24 h總量達(dá)到1.0～1.4 mg。使用洋地黃之前，應(yīng)描記心電圖確定心律，了解是否有AMI、心肌炎或低血鉀等，AMI后24 h內(nèi)應(yīng)盡量避免用洋地黃藥物；單純性二尖瓣狹窄合并急性肺水腫時(shí)，如為竇性心律不宜使用洋地黃制劑，因洋地黃能增加心肌收縮力，使右室排血量增加，加重肺水腫；如若二尖瓣狹窄合并二尖瓣關(guān)閉不全的肺水腫患者，可用洋地黃制劑。但西地蘭在多個(gè)心衰治療指南中均未被提及，顯示其缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
1785年，withering第一次以科學(xué)的方式系統(tǒng)地對(duì)洋地黃進(jìn)行了臨床研究，總結(jié)了163例水腫患者的治療經(jīng)驗(yàn)。而后，洋地黃的藥理作用被描述為：①洋地黃可以選擇性地直接作用于心肌，增強(qiáng)心肌收縮力，增加心縮搏出量，延長(zhǎng)舒張期，改善心室充盈度，降低過(guò)高的靜脈壓，從而改善循環(huán)；②有減慢心率的作用，作用機(jī)制主要是控制了心力衰竭，因而使代償性心動(dòng)過(guò)速減輕，其次是反射性地興奮迷走神經(jīng)中樞及直接抑制房室間的傳導(dǎo)系統(tǒng)，因而心臟獲得充分休息，舒張完全，增加分鐘搏出量；③能使心臟的氧代謝接近正常，并在心臟工作能力提高的同時(shí)，氧的需要卻相對(duì)降低；④治療量對(duì)血管無(wú)影響，但大劑量對(duì)冠狀動(dòng)脈有輕度的收縮作用；⑤因心臟分鐘搏出量增多，致使腎血流量增加，隨著濾過(guò)率也相應(yīng)增加，有間接利尿作用。隨著研究的深入，目前學(xué)者公認(rèn)的藥理特性包括：血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)體液和電生理三個(gè)方面。在血流動(dòng)力學(xué)方面，其可以增加左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），增加心輸出量，減慢心率，降低肺毛細(xì)血管楔壓；在神經(jīng)體液方面，可以增加副交感神經(jīng)活性，降低交感神經(jīng)活性，減低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性；在電生理方面，可以降低竇房結(jié)頻率，延長(zhǎng)房室結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間。
由于其獨(dú)特的藥理特性及明顯的臨床效果，20世紀(jì)70年代之前，洋地黃被普遍地用于心臟失代償患者，并且追求達(dá)到洋地黃化后改為維持量，由于洋地黃的治療量與中毒量非常接近，因此洋地黃中毒現(xiàn)象也比較常見(jiàn)。80年代，醫(yī)生應(yīng)用低劑量地高辛如0.125 mg/隔日或0.0625 mg/d，不耐受率明顯下降。1997年DIG臨床試驗(yàn)中，680例竇性心律的心力衰竭患者隨機(jī)使用洋地黃或安慰劑，平均隨訪37個(gè)月，地高辛可使住院率和因心力衰竭惡化住院率降低，但病死率、心肌缺血和心律失常的發(fā)生與對(duì)照組無(wú)差別。地高辛被認(rèn)為是唯一一種具有正性肌力作用的藥物，在長(zhǎng)期治療慢性心力衰竭時(shí)不增加心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。然而，盡管有這些明顯的益處，臨床醫(yī)生使用地高辛仍舊明顯地減少，在90年代早期，超過(guò)三分之二的心力衰竭患者使用地高辛，但近年來(lái)，只有20%的心衰住院患者正在接受該藥治療。
在美國(guó)，2001年ACC/AHA指南中，洋地黃藥物使用為1A級(jí)推薦，但是在沒(méi)有任何新的臨床試驗(yàn)證據(jù)的情況下，2009年和2013年指南中被改為Ⅱa級(jí)推薦。根據(jù)2013年ESC心衰指南，在LVEF減低的竇性心律的心衰患者中，地高辛僅用于在其他治療措施均實(shí)施后仍有癥狀的患者。在合并房顫的心衰中，地高辛可作為控制心室率的二線用藥。在2014年的美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（AHA/ACC）及歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ESC）心衰治療指南中，地高辛僅用于降低LVEF減低心衰患者的再次住院風(fēng)險(xiǎn)，推薦級(jí)別分別為Ⅱa/B和Ⅱb/B。由于洋地黃類微小的成本加上其減少住院治療，其應(yīng)該是目前心衰最具成本效益的治療，那為什么會(huì)減少應(yīng)用呢？
在最近的2016 ESC心衰指南指出，地高辛的使用對(duì)非專業(yè)人士來(lái)講太復(fù)雜了，不宜掌握。唯一的藥物長(zhǎng)期隨機(jī)試驗(yàn)（DIG）分析，服用地高辛患者發(fā)生心血管事件的死亡率降低，但是總的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。研究顯示，地高辛的血清水平是其對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)影響的主要決定因素，地高辛低血清濃度（0.5～0.7 ng/mL）患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于較高藥物水平（＞0.9 ng/mL）死亡風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者提出，在現(xiàn)代治療中，β受體阻滯劑和ACEI類藥物的療效和耐受性都得到了充分的評(píng)估，加上機(jī)械輔助裝置體內(nèi)植入似乎能降低心衰患者或射血分?jǐn)?shù)降低患者猝死的風(fēng)險(xiǎn)。相比而言，支持洋地黃藥物有效性和安全性的證據(jù)稀少，地高辛的有效性和安全性使用要求監(jiān)測(cè)血清藥物濃度，以確?；颊弑３值退剿幬餄舛葼顟B(tài)，這樣的監(jiān)控可能在臨床應(yīng)用中，對(duì)于從業(yè)者來(lái)說(shuō)是比較復(fù)雜。我國(guó)學(xué)者在上世紀(jì)60年代非常嚴(yán)謹(jǐn)?shù)貓?bào)道了使用地高辛的方法是：24 h洋地黃化，首次給藥0.75～1.0 mg，以后每6 h 0.25～0.5 mg，24 h最大量不超過(guò)1.5 mg，如此日已洋地黃化，可給予維持量約0.25～0.75 mg，如尚未洋地黃化可給予0.5 mg，6 h一次，一日2次為限，首次服藥應(yīng)每小時(shí)測(cè)心率一次或服藥后2、4、6 h測(cè)心率一次，維持量時(shí)服藥前及下午3時(shí)各測(cè)心率一次，如為心房顫動(dòng)可同時(shí)測(cè)心率及脈率。所謂達(dá)到洋地黃化的指標(biāo)包括：①心率及心律，心力衰竭患者用藥后休息時(shí)心率降至60～70次/min，心房顫動(dòng)患者心室率降至90次/min，但是不能把心率的減慢作為唯一指征，以免片面追求降低心率，加大劑量，從而導(dǎo)致藥物毒副作用，必須結(jié)合臨床其他表現(xiàn)綜合判斷；②尿量增加，浮腫減輕或消退；③頸靜脈怒張減輕或消失，肝臟和（或）心臟回縮，食欲增加，惡心嘔吐等消化道紊亂癥狀減輕或消失；④呼吸困難減輕，發(fā)紺明顯減輕或消失，肺內(nèi)羅音減少或消失；⑤精神狀態(tài)改善，無(wú)萎靡或煩躁不安。我們看出，在沒(méi)有血清濃度監(jiān)測(cè)的年代，醫(yī)務(wù)工作者對(duì)于洋地黃應(yīng)用者給予怎樣的關(guān)注，同時(shí)做了詳盡的闡述。1960年Cliver Porker首先報(bào)道了地高辛放射免疫分析法測(cè)血藥濃度。隨著地高辛血清濃度監(jiān)測(cè)的開(kāi)始，學(xué)者發(fā)現(xiàn)給予每日維持量，經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期即6～8 d，其血清地高辛濃度即可達(dá)到穩(wěn)定的治療水平，因此，除危重患者外，多數(shù)學(xué)者認(rèn)同起始即給予維持量。
也有學(xué)者認(rèn)為，洋地黃類藥物應(yīng)用減少的原因還包括以下幾個(gè)方面。其一，引起心衰的疾病種類發(fā)生率改變，瓣膜病已經(jīng)大大減少，而冠心病、心肌病和高血壓成為心衰的主要原因，大部分心衰患者保持著竇性心律，而非快速房顫。其二，有些心衰的代償因素如交感神經(jīng)興奮、心率增快、心肌肥厚等，β受體阻滯劑和ACEI類藥物有著更好的作用。其三，已經(jīng)重新認(rèn)識(shí)慢性心力衰竭的治療目標(biāo)，已經(jīng)從治療癥狀改為改善預(yù)后及預(yù)防各種不良事件的發(fā)生。另外，有學(xué)者評(píng)價(jià)了洋地黃和速尿?qū)】等耸戎行粤＜?xì)胞吞噬功能的影響，結(jié)果表明，洋地黃對(duì)健康受試者的體外嗜中性粒細(xì)胞吞噬功能有抑制作用，并提示這種影響可能損害免疫功能。
由于心衰是異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，因此必須個(gè)體化使用洋地黃類藥物。心衰有收縮功能不全和舒張功能不全兩方面原因。二者治療有很大的差異。對(duì)于舒張功能不全，洋地黃類藥物完全沒(méi)有指征，而且可能還加重病情。除了合并心房顫動(dòng)外，洋地黃不用于此類患者。改善舒張功能，要靠轉(zhuǎn)換酶抑制劑，β受體阻滯劑和鈣拮杭劑。收縮功能不全應(yīng)用洋地黃類藥物時(shí)，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)；停用時(shí)要密切觀察患者是否存在心衰癥狀加重。此外，地高辛在肺動(dòng)脈高壓所致右心衰竭、瓣膜病心衰及先天性心臟病心衰中的價(jià)值，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
因此，我們需要重新審視洋地黃類正性肌力藥物的地位，客觀評(píng)價(jià)，選擇好適應(yīng)證，密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，使用者會(huì)臨床獲益。
（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科 鄧穎）
聯(lián)系客服
