文章來源：中華神經(jīng)科雜志, 2017,50(11) : 801-804
作者：劉振國(guó) 干靜
一、帕金森病前驅(qū)期的NMS
流行病學(xué)研究證實(shí)帕金森病的部分NMS常在帕金森病典型運(yùn)動(dòng)癥狀之前出現(xiàn)，有報(bào)道76.2%的帕金森病患者在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前至少存在1項(xiàng)NMS[2]。Siderowf和Lang[3]用'運(yùn)動(dòng)前'這一術(shù)語來描述帕金森病患者在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前發(fā)生的NMS，甚至有學(xué)者提出帕金森病常常出現(xiàn)NMS而無主要核心癥狀，其有可能是同一疾病譜的一部分。這個(gè)理論是基于Braak提出的帕金森病神經(jīng)病理分期[4]，NMS早期出現(xiàn)可能發(fā)生在帕金森病前驅(qū)期(prodromal)，即Braak 1期和2期。在帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)(即累及黑質(zhì))前20年左右，病理改變起源于嗅覺系統(tǒng)、低位腦干和外周自主神經(jīng)系統(tǒng)，此時(shí)可能出現(xiàn)一些NMS。
目前比較公認(rèn)多發(fā)生在運(yùn)動(dòng)癥狀之前的NMS主要有嗅覺減退、快速眼球運(yùn)動(dòng)期睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)、便秘、焦慮和抑郁，出現(xiàn)以上癥狀的人群未來發(fā)生帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[5]。因此，人們希望能將NMS作為生物學(xué)標(biāo)志物來協(xié)助帕金森病前驅(qū)期的診斷。但根據(jù)目前的研究結(jié)果，任何一種NMS都無法單獨(dú)預(yù)測(cè)未來發(fā)生帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。嗅覺減退多在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前5～10年發(fā)生，預(yù)測(cè)未來發(fā)生帕金森病的敏感度大于80%，但特異度較低；RBD可在帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀前10～20年甚至更久出現(xiàn)，是預(yù)測(cè)帕金森病特異度最高的危險(xiǎn)因子，但其敏感度不高(30%～50%)；便秘、焦慮和抑郁雖然都可早于帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀10余年出現(xiàn)，但其敏感度和特異度均不高。某些NMS組合有助于協(xié)助判斷帕金森病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，如在出現(xiàn)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀前若存在以下NMS中的2項(xiàng)：嗅覺減退、便秘、睡眠行為障礙、味覺缺失、噩夢(mèng)頻繁、胸痛，則大大增加日后帕金森病發(fā)病的可能，尤其是合并有嗅覺減退、便秘、睡眠行為障礙，但其敏感度也僅為25.7%[6]。
2015年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(Movement Disorder Society，MDS)提出了前驅(qū)期帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，將前驅(qū)期帕金森病建立在出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)指標(biāo)(包括癥狀、體征或生物學(xué)標(biāo)志)的基礎(chǔ)上，其中臨床NMS是重要的一部分，通過不同的指標(biāo)、不同的權(quán)重進(jìn)行計(jì)算，得出日后轉(zhuǎn)化為帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)率。近期有2項(xiàng)獨(dú)立的前瞻性研究[8]對(duì)該前驅(qū)期帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確度進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果認(rèn)為雖然該標(biāo)準(zhǔn)為個(gè)體未來發(fā)生帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)提供了實(shí)用的計(jì)算方法，但敏感度和陽性預(yù)測(cè)價(jià)值均較低。診斷前驅(qū)期帕金森病的目的僅是為了科學(xué)研究，為疾病修飾治療臨床試驗(yàn)提供合適的受試者。在神經(jīng)保護(hù)治療仍然空白的今天，若告知受試者未來有80%的概率患帕金森病，但時(shí)間未知，治療上也無能為力，從倫理角度上需要慎重。
目前，人們還未發(fā)現(xiàn)帕金森病高預(yù)測(cè)價(jià)值的非運(yùn)動(dòng)指標(biāo)，因此對(duì)于僅存在NMS的人群來說，深入研究仍很必要。對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)前期最初的臨床表現(xiàn)加以認(rèn)識(shí)，將有助于描繪早期帕金森病病理生理過程的進(jìn)展。近期有數(shù)篇報(bào)道針對(duì)帕金森病NMS與帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的時(shí)間軸進(jìn)行研究，對(duì)運(yùn)動(dòng)前出現(xiàn)NMS的臨床特征、時(shí)間跨度等進(jìn)行探索[6,9,10]，發(fā)現(xiàn)不同NMS在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前發(fā)生的時(shí)間跨度不同，如淡漠、記憶減退等多在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前2年內(nèi)發(fā)生；嗅覺缺失、情緒障礙、疲勞等多在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前2～10年即有表現(xiàn)；而便秘、睡眠行為障礙、日間過度思睡等在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前10年就可存在。早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的NMS可能是帕金森病疾病本身的癥狀，對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀前NMS特征的了解需要不斷完善；同時(shí)采用NMS標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)估是技術(shù)的關(guān)鍵，需要借助更多的檢測(cè)評(píng)估工具，特別是定量、客觀的檢測(cè)手段(如多導(dǎo)睡眠圖證實(shí)的RBD、客觀檢測(cè)的嗅覺障礙)、特異性的診斷方法(如結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、腸道菌群譜的測(cè)定)，結(jié)合影像和分子生物學(xué)標(biāo)志，才有可能精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)未來發(fā)生帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。
二、帕金森病中晚期NMS的波動(dòng)易被忽視
在長(zhǎng)期服用左旋多巴制劑后，和運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)波動(dòng)一樣，許多NMS也可以出現(xiàn)波動(dòng)現(xiàn)象，稱之為非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)(nonmotor fluctuations, NMF)，被認(rèn)為是運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)(motor fluctuation)'隱藏的姐妹'[11]。NMF主要分為3類：神經(jīng)精神癥狀波動(dòng)、自主神經(jīng)功能癥狀波動(dòng)和感覺/疼痛癥狀波動(dòng)。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道NMF的發(fā)生率及臨床特征差異很大，在不同人群中采用不同的評(píng)估工具進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，NMF的發(fā)生率范圍為17%～100%[11]。NMS的波動(dòng)方式多樣且復(fù)雜，可以與運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)相關(guān)，發(fā)生在'關(guān)'期；也可能與運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)不同步，甚至單獨(dú)出現(xiàn)，表現(xiàn)為僅有NMF而沒有運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)[12,13]。多數(shù)研究認(rèn)為，NMF以神經(jīng)精神癥狀波動(dòng)最為常見和嚴(yán)重[11,12,14]，但也有自主神經(jīng)功能障礙癥狀波動(dòng)最多見的報(bào)道[15]。發(fā)生NMF的危險(xiǎn)因素包括發(fā)病年齡早、病程長(zhǎng)、左旋多巴劑量高和女性[11,16]，這些與運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的危險(xiǎn)因素類似。也有學(xué)者認(rèn)為運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和自主神經(jīng)功能障礙的出現(xiàn)是NMF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[15]。
NMF的病理生理機(jī)制尚不明確，目前多認(rèn)為是由多種因素共同導(dǎo)致[11,17]，與中樞和外周多巴胺水平改變及腦干/皮質(zhì)不同部位的病理改變相關(guān)?；坠?jié)-皮質(zhì)環(huán)路參與的NMS(如情緒、認(rèn)知等)對(duì)左旋多巴治療有效，與帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的'劑末現(xiàn)象'類似，在藥效減退或'關(guān)'期，NMS加重，在給予多巴胺類制劑后癥狀明顯改善，因此認(rèn)為多巴胺能機(jī)制可能是導(dǎo)致NMF發(fā)生的主要因素。但NMS的改變有時(shí)與運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)在時(shí)間上并不吻合，提示運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和NMF可能存在不同的病理生理機(jī)制，多巴胺能系統(tǒng)很可能參與調(diào)節(jié)其他系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)(如5-羥色胺能、乙酰膽堿能、去甲腎上腺素能)，這些神經(jīng)遞質(zhì)都可能參與了帕金森病NMF的發(fā)生。此外，多巴胺和非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的退行性改變引起這些神經(jīng)遞質(zhì)之間復(fù)雜的相互作用，最終導(dǎo)致NMF的發(fā)生。
NMF是帕金森病的一部分，在中晚期患者中較常見，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，致殘率高[11,12]。有報(bào)道28%的帕金森病患者認(rèn)為NMF所帶來的致殘程度高于運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)。有些癥狀如呼吸困難、胸痛、腹痛可能與心臟急癥或胃腸道急癥相似，造成患者多次往返于急診室，給患者及其家屬帶來極大痛苦。因此，正確認(rèn)識(shí)NMF非常重要。
目前NMF在臨床診治中常被忽視，可能與以下原因有關(guān)：(1)國(guó)內(nèi)對(duì)NMF的研究甚少，關(guān)注也較晚，導(dǎo)致臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不足。(2)NMF臨床表現(xiàn)多樣，有時(shí)伴有主觀色彩，增加了辨別難度。(3)對(duì)于NMF的篩查和判斷，國(guó)外多采用自行設(shè)計(jì)的表格或劑末現(xiàn)象問卷(Wearing-OFF Questionnaire, WOQ-19)，缺乏統(tǒng)一的評(píng)估指標(biāo)，導(dǎo)致對(duì)疾病的識(shí)別及評(píng)價(jià)出現(xiàn)困難，無法成為常規(guī)癥狀評(píng)估的一部分。相較于對(duì)帕金森病中晚期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)，我們?cè)贜MS并發(fā)癥上才剛剛起步。NMF對(duì)患者生活質(zhì)量的影響不容忽視，需要得到臨床醫(yī)生的關(guān)注。對(duì)于有可疑NMF的患者，需詳細(xì)詢問病史，尤其是NMS發(fā)生與左旋多巴給藥時(shí)間的相關(guān)性非常重要，對(duì)于指導(dǎo)患者的藥物調(diào)整有重要意義。同時(shí)需要有更好的NMF評(píng)估工具，來區(qū)分和評(píng)估NMS的波動(dòng)性質(zhì)，這也是帕金森病優(yōu)化管理的關(guān)鍵，對(duì)于臨床醫(yī)生是一個(gè)新的挑戰(zhàn)。
三、帕金森病NMS在整個(gè)疾病過程中的負(fù)性影響
NMS在帕金森病患者中普遍存在已是公認(rèn)的事實(shí)，覆蓋疾病的整個(gè)過程。如果診斷為帕金森病的患者在病程5年內(nèi)不出現(xiàn)任何一種常見的NMS，則成為帕金森病臨床診斷的警示征[18]，表明NMS在帕金森病診斷中的重要性。國(guó)外研究結(jié)果顯示，NMS的發(fā)生率在帕金森病診斷時(shí)為21%，在確診7年后可上升至88%[19]，提示NMS可隨著疾病的進(jìn)展而逐漸加重。帕金森病NMS顯著影響患者的生活質(zhì)量，特別是在疾病晚期階段，需要高度重視。
我們的研究團(tuán)隊(duì)近年來長(zhǎng)期關(guān)注帕金森病患者的NMS，長(zhǎng)期隨訪讓我們認(rèn)識(shí)到帕金森病NMS在疾病的整個(gè)過程中均會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量造成負(fù)性影響。我們的隨訪研究顯示[20]：NMS的種類隨著疾病進(jìn)展而逐漸增加，始終影響患者的生活質(zhì)量；在病程的不同階段，各NMS可能對(duì)患者帶來的痛苦程度不同。通過對(duì)不同時(shí)期的NMS進(jìn)行分析，認(rèn)識(shí)到不同NMS出現(xiàn)的時(shí)機(jī)對(duì)于帕金森病的意義不同，如嗅覺減退多于帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀前出現(xiàn)，與帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀無明顯相關(guān)性[21]，對(duì)嗅覺障礙的檢測(cè)更適合在運(yùn)動(dòng)癥狀輕微、協(xié)助帕金森病早期診斷的情況下開展。RBD可作為帕金森病前驅(qū)期有意義的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但對(duì)于帕金森病伴發(fā)RBD的患者更應(yīng)進(jìn)行全面評(píng)估，因?yàn)槠銷MS受累更加明顯，疾病進(jìn)展更為迅速[22,23]。神經(jīng)精神癥狀是帕金森病常見的NMS，包括抑郁、焦慮、淡漠、興趣缺乏、記憶力下降等，往往2個(gè)或多個(gè)神經(jīng)精神癥狀共同發(fā)生，具有重疊性。在帕金森病發(fā)病早期，運(yùn)動(dòng)癥狀伴隨神經(jīng)精神癥狀共同影響患者的生活質(zhì)量，其中抑郁是帕金森病患者生活質(zhì)量快速下降的重要預(yù)測(cè)因素。積極、及時(shí)地發(fā)現(xiàn)并處理帕金森病患者的抑郁癥狀對(duì)減緩患者生活質(zhì)量下降具有重要意義[24]。
四、對(duì)帕金森病NMS的干預(yù)策略
目前臨床上對(duì)于帕金森病的NMS多為對(duì)癥治療。2011年，MDS更新了針對(duì)NMS的治療循證醫(yī)學(xué)結(jié)果[25]，盡管此后針對(duì)NMS治療的臨床試驗(yàn)逐漸增多，但它們的證據(jù)級(jí)別較低，無法區(qū)分NMS與帕金森病本身相關(guān)還是與多巴胺能藥物治療有關(guān)，缺乏新的治療手段或觀點(diǎn)。
近期在帕金森病精神癥狀和睡眠障礙上又有了一些新的突破[26]。羅替戈汀(rotigotine)為多巴胺D2受體激動(dòng)劑，同時(shí)有5-羥色胺部分激動(dòng)和2B-腺苷受體部分拮抗作用，能有效改善帕金森病患者的睡眠效率和睡眠潛伏期，減少患者入睡后的覺醒次數(shù)及睡眠時(shí)伴發(fā)RBD、夜尿增多、肢體疼痛的嚴(yán)重程度，對(duì)于治療帕金森病伴發(fā)睡眠障礙有效[27,28]。最新研究顯示在帕金森病患者中，對(duì)常規(guī)藥物治療無效的RBD，可選用膽堿酯酶抑制劑卡巴拉汀(rivastigmine)治療[29]。精神癥狀是帕金森病NMS中最具致殘性的一種，可以發(fā)生于帕金森病癡呆(Parkinson′s disease dementia)，也可能是抗帕金森病藥物治療所致，其中最常見的兩大癥狀是幻覺和妄想[30]。目前常用的治療藥物氯氮平和喹硫平均各有利弊。2016年最新的非典型性抗精神病藥物匹莫范色林(pimavanserin)成為被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)治療帕金森病幻覺和妄想的藥物，給治療帶來了新的希望。
對(duì)于NMF的干預(yù)，首先要有特異性的評(píng)估工具幫助醫(yī)生判斷其存在。然而，目前僅有1項(xiàng)專門針對(duì)NMF評(píng)估的量表，即非運(yùn)動(dòng)波動(dòng)量表(the Non-Motor Fluctuation Assessment)，且尚未通過臨床研究驗(yàn)證[31]。目前研究中常用的有Wearing-OFF問卷(WOQ-9或WOQ-19)、非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分(Non-Motor Symptoms Scale)以及自行設(shè)計(jì)的問卷。由于對(duì)NMF缺乏有效的評(píng)估工具，所以目前幾乎沒有針對(duì)這一現(xiàn)象進(jìn)行治療的臨床研究。對(duì)于NMF的管理策略，多為經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和專家建議。NMF直接或間接與多巴胺能失調(diào)有關(guān)，同時(shí)較多NMS在'關(guān)'期出現(xiàn)，可以被多巴胺類制劑改善，因此在治療上與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的策略相似，將持續(xù)、非波動(dòng)性的多巴胺能刺激作為一線治療。最新研究提示，單胺氧化酶B抑制劑沙芬酰胺(safinamide)對(duì)改善患者的NMS和NMF均有較好效果[32]。認(rèn)知-行為治療也被認(rèn)為對(duì)神經(jīng)精神癥狀波動(dòng)有效。此外，皮下注射阿撲嗎啡、十二指腸左旋多巴凝膠、腦深部電刺激均可能是有效的方法，但尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
對(duì)于帕金森病NMS干預(yù)手段的不足讓臨床醫(yī)生對(duì)于帕金森病的治療更具挑戰(zhàn)，如何更好地改善患者的生活質(zhì)量，是我們迫切需要解決的問題。
五、總結(jié)
隨著對(duì)NMS認(rèn)識(shí)的加深，帕金森病癥狀譜更加豐富，其診治任重道遠(yuǎn)。帕金森病NMS的臨床異質(zhì)性明顯，涉及范圍廣、癥狀復(fù)雜、個(gè)體差異大，伴隨帕金森病的整個(gè)過程，尤其是進(jìn)展期帕金森病致殘的主要原因。NMS越來越受到人們的關(guān)注，不僅因?yàn)槠湓谂两鹕≈械陌l(fā)生率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且因?yàn)镹MS的存在有病理生理改變的基礎(chǔ)，可以驗(yàn)證對(duì)帕金森病疾病進(jìn)展的病理生理過程的推測(cè)。
帕金森病需要全程管理，其中對(duì)NMS的有效管理十分重要。我們提出了'一保，雙控'策略，即'在帕金森病全程治療中始終以保證患者生活質(zhì)量為目標(biāo)；在全程治療中雙重監(jiān)控運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與用藥方案和劑量'。雖然目前我們?nèi)晕凑业脚两鹕∏膀?qū)期高特異性的NMS，且對(duì)于疾病過程中出現(xiàn)的NMS治療手段還很局限，但認(rèn)識(shí)其在臨床上的重要性是我們研究的動(dòng)力所在，也是希望所在。
參考文獻(xiàn)略
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