夏洪淼，唐世琪，白玉杰，吳凌云，蔣雨玲
(武漢大學人民醫(yī)院老年病科，武漢430060)
[摘要]近年來，糖尿病與腫瘤的發(fā)病率逐漸升高，成為嚴重威脅人類生存和健康的兩大重要疾病。大量
研究表明，糖尿病與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，一方面多種腫瘤可同時伴有糖尿病，另一方面糖尿病可增加多種腫瘤的發(fā)病風險，但其中的機制尚未完全明確。因此，探討糖尿病與相關(guān)腫瘤的關(guān)系及其潛在的機制，對指導臨床診斷、治療及預防相關(guān)疾病具有重大意義。本文就近年來糖尿病與腫瘤的關(guān)系及其機制的研究進展予以綜述，以期為臨床早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和有效治療相關(guān)疾病提供科學依據(jù)。
[關(guān)鍵詞]糖尿?。荒[瘤；胰島素；危險因素
DOI：10.3969/J.issn.1672-6790.2017.02.030
近年來，隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展、人民生活水平的提高及生活方式的轉(zhuǎn)變，糖尿病和腫瘤的發(fā)病率逐年上升，成為嚴重威脅人類生存和健康的兩大重要疾病。大量流行病學和臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與多種惡性腫瘤之間存在著密切關(guān)系，但糖尿病患者罹患惡性腫瘤的內(nèi)在機制尚未能完全明確。本文就近年來糖尿病與腫瘤的關(guān)系及其機制的研究進展予以綜述，以期為臨床早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和有效治療相關(guān)疾病提供科學依據(jù)。
1 糖尿病與腫瘤發(fā)生的關(guān)系
1.1 糖尿病與結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，在我國，其發(fā)病率及相關(guān)死亡率均居惡性腫瘤第4位。肥胖、缺乏運動、外周型肥胖、高糖血癥及高胰島素血癥均是結(jié)直腸癌的相對危險因素。邵琦等的隊列研究結(jié)果顯示糖尿病組罹患結(jié)直腸癌的風險為健康對照組的1.43倍；徐靜權(quán)等采用病例對照研究發(fā)現(xiàn)糖尿病增加了罹患結(jié)直腸癌的相對危險性，是結(jié)直腸癌發(fā)生的獨立危險因素；Deng等通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)糖尿病與結(jié)直腸癌的發(fā)病風險存在因果關(guān)系。與非糖尿病個體相比，糖尿病患者的結(jié)直腸癌發(fā)病風險明顯增加，進一步證實了糖尿病與結(jié)直腸癌的相關(guān)性。
1.2 糖尿病與胰腺癌 糖尿病與胰腺癌兩者關(guān)系密切，目前國內(nèi)外學者主要存在兩種觀點:大多數(shù)學者認為糖尿病患者的胰腺癌發(fā)病率明顯高于無糖尿病患者，因此，糖尿病是胰腺癌發(fā)生的危險因素之一；另一種則認為糖尿病是由胰腺癌引起，可能是胰腺癌的早期表現(xiàn)。Ben等的薈萃分析表明糖尿病可增加胰腺癌的患病風險，是胰腺癌的獨立危險因素。同時，另一項關(guān)于胰腺癌與糖尿病關(guān)系的臨床研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病組胰腺癌并發(fā)率0.467%，胰腺癌組糖尿病并發(fā)率2.85%，證實糖尿病是胰腺癌的危險因素之一。在王飛等研究中探討了胰腺癌與新發(fā)2型糖尿病之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)89例胰腺癌患者合并糖尿病者36例(40.44%)，明顯高于對照組糖尿病的發(fā)病率(24.39%，P0.05)。89例胰腺癌患者中，32.58%(29/89)糖尿病病程在2年以內(nèi)，明顯高于對照組(12.19%，P0.05)，兩組糖尿病病史兩年以上患者比例比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示糖尿病可能是胰腺癌的早期臨床表現(xiàn)。Li等的研究也支持這一觀點。
1.3 糖尿病與肝癌 近年來，對肝癌的病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)，除肝炎病毒感染、非酒精性脂肪肝、肝硬化外，不良飲食習慣、肥胖和糖尿病也可增加肝癌的發(fā)病風險。
王東濟等對5112例2型糖尿病患者臨床統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，伴發(fā)惡性腫瘤282例，較普通人群明顯增加，其中以肝癌居多。2型糖尿病可以增加肝細胞性肝癌的發(fā)病風險，相對危險度為2.01。Davila等通過對肝癌患者和非肝癌患者進行流行病學研究，結(jié)果提示糖尿病可使肝癌發(fā)生風險增加2~3倍。Wang等通過對25個隊列研究進行系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病者相比，糖尿病患者患肝癌的風險增加2倍，且與酒精攝取及病毒性肝炎無關(guān)。
1.4 糖尿病與胃癌 大量研究顯示，糖尿病與胃癌之間有一定的關(guān)聯(lián)，糖尿病可能會增加罹患胃癌的風險。簡詠梅等通過對糖尿病與胃癌風險相關(guān)性隊列研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與胃癌的發(fā)生顯著相關(guān)，且糖尿病患者能顯著增加胃癌的發(fā)病風險約20%，其中高胰島素血癥是促進糖尿病患者發(fā)生胃癌的主要因素。陸麗華等的研究同樣顯示了糖尿病與胃癌之間的密切相關(guān)性，與對照組相比，糖尿病患者罹患胃癌的相對危險度為1.15，提示糖尿病患者胃癌發(fā)病風險增加。Inoue等通過對97771例年齡在40~69歲的日本居民進行糖尿病與癌癥發(fā)生風險性的前瞻性調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)胃癌的發(fā)生率顯著高于健康對照組(HR=1.61)。
1.5 糖尿病與乳腺癌 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，占女性惡性腫瘤發(fā)病率的15%以上，也是導致女性死亡的主要原因之一?；?、激素、年齡和環(huán)境都是乳腺癌發(fā)病的相關(guān)危險因素。近年來國內(nèi)外流行病學和臨床研究提出糖尿病，尤其是2型糖尿病也是導致乳腺癌發(fā)病的高危因素。研究表明2型糖尿病患者的乳腺癌發(fā)病率要遠遠高于非糖尿病患者的乳腺癌發(fā)病率。劉朝俊等發(fā)現(xiàn)2型糖尿病增加乳腺癌的發(fā)病和總死亡風險，在絕經(jīng)后期女性中尤為顯著。2型糖尿病與乳腺癌通過高血糖、高胰島素血癥、胰島素樣生長因子、脂肪細胞因子及內(nèi)源性性激素等機制發(fā)生聯(lián)系。
1.6 糖尿病與其他腫瘤 糖尿病與其他腫瘤如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、非小細胞肺癌等也存在著一定的關(guān)聯(lián)。
研究表明子宮內(nèi)膜癌與2型糖尿病有關(guān)，高胰島素血癥被認為是子宮內(nèi)膜癌的獨立危險因素。Hernandez等研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者體內(nèi)胰島素水平明顯增高；另一方面，胰島素增敏劑二甲雙胍可抑制子宮內(nèi)膜癌的增殖，誘導凋亡。劉耘等采用病例對照研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者罹患卵巢惡性腫瘤的危險性是非2型糖尿病患者的6.02倍，根據(jù)近年來研究發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的卵巢癌患者初診時分期較晚，預后差。此外，多次薈萃分析均證實糖尿病與非霍奇金淋巴瘤發(fā)病風險呈正相關(guān)，糖尿病增加腎癌、膀胱癌、非小細胞肺癌的發(fā)病風險。
2 糖尿病誘發(fā)腫瘤的可能機制
2.1 高血糖 高糖血癥是糖尿病的主要特征之一。腫瘤細胞只能以葡萄糖為原料，以無氧代謝的方式生存。糖尿病患者體內(nèi)的高血糖狀態(tài)為腫瘤細胞提供了豐富的代謝原料；研究發(fā)現(xiàn)長期高血糖狀態(tài)使毛細血管基底膜增厚、通透性下降，細胞線粒體上的呼吸酶受損，有氧代謝發(fā)生障礙，無氧酵解增強，為腫瘤細胞的增殖提供豐富的營養(yǎng)；同時，長期高血糖狀態(tài)產(chǎn)生大量氧自由基，可誘導活性氧自由基異常蓄積，進一步激活多元醇通路、蛋白激酶C通路、晚期糖基化終末產(chǎn)物和己糖胺途徑，導致DNA突變，增加細胞惡性轉(zhuǎn)化能力，最終誘導細胞癌變。
2.2 胰島素抵抗和高胰島素血癥 胰島素抵抗所致的高胰島素血癥在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。胰島素抵抗導致的持續(xù)性高胰島素血癥可使胰島素控制的糖代謝作用發(fā)生紊亂，進而增強胰島素的抗凋亡和促有絲分裂作用，促使腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。
胰島素與細胞膜上的胰島素受體結(jié)合后，使胰島素受體酪氨酸殘基磷酸化，一方面通過激活MAPK-Ras-Raf途徑，促進細胞的生長和增殖；另一方面激活磷脂酰肌醇3激酶/絲氨酸蘇氨酸激酶(PI3K/AKT)途徑，促進細胞由G1期向S期轉(zhuǎn)變，并可抑制細胞凋亡。此外，高胰島素血癥還有一些間接作用，如可抑制肝臟合成性激素球蛋白，導致女性體內(nèi)游離雌激素水平和可利用睪酮水平升高，增加絕經(jīng)后乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風險。
2.3 胰島素樣生長因子 胰島素樣生長因子(IGF)可促進細胞增殖、分化、抑制凋亡，還具有胰島素樣的生物學活性，是細胞從G1期向S期轉(zhuǎn)變所必需的因子，參與多種細胞的生長和增殖。IGF-1是IGFs家族的主要成員之一，其在體內(nèi)的表達水平受胰島素調(diào)控，是促進腫瘤細胞生長增殖的關(guān)鍵分子。
IGF-1較胰島素有更強的致有絲分裂和抗凋亡作用，其受體IGF-1R遍布全身，可直接作用于細胞，使組織中的細胞過度分裂增殖，大大增加了腫瘤發(fā)生的概率，而在糖尿病患者體內(nèi)，往往存在較高的IGF-1水平：胰島素受體和IGF-1R有80%的同源性，胰島素可與IGF-1結(jié)合，激活IGF-1信號轉(zhuǎn)導通路，促進DNA的合成，上調(diào)細胞周期素D1的表達，加速細胞從G1期向S期的轉(zhuǎn)變，而高胰島素水平使得IGF-1過度激活，加快細胞過度分裂增殖，促進腫瘤發(fā)生。此外，異常增高的胰島素使得IGF-1結(jié)合蛋白表達大大減少，游離IGF-1增多，進一步激活IGF-1信號轉(zhuǎn)導通路；IGF-1后信號途徑與ras、c-fos、c-myc等癌基因的表達途徑有許多交匯點，而且IGF-1與sac等原癌基因產(chǎn)物在結(jié)構(gòu)上具有一定的相似性，可誘發(fā)癌基因過度表達，從而導致腫瘤的發(fā)生。
2.4 免疫系統(tǒng)損害 糖尿病患者體內(nèi)免疫功能遭到不同程度的破壞，CD4以及CD4/CD8比值明顯降低，T淋巴細胞亞群比例失調(diào)，免疫監(jiān)視作用減弱、免疫功能受損，從而導致突變的細胞逃脫宿主的免疫監(jiān)視而增生，進一步誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生；2型糖尿病患者大多會出現(xiàn)胃腸動力障礙，神經(jīng)病變也是糖尿病患者經(jīng)常出現(xiàn)的一種并發(fā)癥，會導致神經(jīng)的傳導速度出現(xiàn)明顯的下降，進而使得腸道內(nèi)容物的排空時間延長，從而引起腸道內(nèi)容物的致癌物質(zhì)與腸道細胞的接觸時間明顯延長，使得結(jié)直腸癌的患病風險明顯提高。
糖尿病也是一種細胞因子介導的炎性疾病和自身免疫疾病，參與糖尿病發(fā)生的炎性因子，如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、C反應蛋白等在腫瘤的發(fā)病過程中均發(fā)揮重要作用，可能是炎性因子對細胞增殖的刺激增加，促進新生血管的生成。
2.5 機體的氧化應激狀態(tài) Turturro等對乳腺癌MDA-MB-231細胞株進行高糖刺激，致氧化應激反應物質(zhì)硫氧還原蛋白活化蛋白表達增加，進而使硫氧蛋白表達增加，氧自由基生成增加，提示高血糖狀態(tài)可激活腫瘤細胞中的氧化應激，促進惡性腫瘤的進展。當機體長期處于高血糖狀態(tài)時，可觸發(fā)氧化應激狀態(tài)，使氧自由基產(chǎn)物增多。氧自由基可干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導通路，引起胰島素抵抗并破壞DNA分子的完整性和構(gòu)型，當氧化損傷超過機體的自我修復能力時就會發(fā)生基因突變，出現(xiàn)細胞的變異和變異細胞的累積，導致腫瘤的發(fā)生。
3 結(jié)語
綜上所述，糖尿病與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，一方面多種腫瘤可同時伴有糖尿病，另一方面糖尿病又可促進某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展，可能由多種因素綜合作用引起，其機制復雜。糖尿病本身的病理生理改變，如高胰島素血癥，高血糖等都可增加糖尿病患者罹患惡性腫瘤的風險，胰島素樣生長因子與炎性因子可能在其中起到一定作用。因此，降低糖尿病患者體內(nèi)胰島素水平，減輕胰島素抵抗，降低血漿IGF-1水平，并及時及早控制血糖，有可能減少糖尿病患者罹患惡性腫瘤的危險性。臨床診療過程中，積極治療糖尿病可降低患者并發(fā)惡性腫瘤的風險，在糖尿病患者中篩查惡性腫瘤對于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤有著積極的意義。研究糖尿病并發(fā)腫瘤的機制，發(fā)現(xiàn)并阻斷某些糖尿病并發(fā)腫瘤的信號通路對于防治糖尿病以及相關(guān)腫瘤都有著重大的意義。
基金項目:湖北省公益性科技項目(2013BKB012)
作者簡介:夏洪淼,碩士在讀,Email:13297062729@163.com
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