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朱依敏

基金項目：浙江省自然科學(xué)基金重點(diǎn)資助項目(項目編號：LZ15H040)；浙江省衛(wèi)生計生委省部共建項目(項目編號：WKJ-ZJ-1522)

作者單位：310006浙江杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

作者簡介：畢業(yè)于浙江大學(xué),博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向為生殖醫(yī)學(xué)

【摘要】近年來高齡生育比例世界范圍內(nèi)逐年增長，我國因2016年“二孩”政策全面開放，高齡夫婦助孕比例呈爆發(fā)式增長。然而，高齡婦女助孕風(fēng)險高、成功率低，孕期并發(fā)癥、合并癥高，圍產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率高，出生缺陷發(fā)生率高。因此，目前高齡助孕安全性凸顯。

【關(guān)鍵詞】高齡；輔助生殖技術(shù)；并發(fā)癥；安全性

【中圖分類號】R 271.14

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號】1674-4020（2017）02-0008-03

doi：10.3969/j.issn.1674-4020.2017.02.03

　　隨著全球經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)改變和發(fā)展，以及生育觀的改變，世界范圍內(nèi)高齡生育的比例逐年升高，我國2016年開始實施“全面二孩”政策，高齡生育的需求人群比例劇增。因高齡生育力下降，尋求助孕的比例也隨之驟增，使高齡助孕的相關(guān)安全問題成為全社會的關(guān)注熱點(diǎn)。其中包含了助孕失敗、孕期并發(fā)癥、子代出生缺陷健康風(fēng)險增加等。

　　高齡母親（advanced maternal age ，AMA）通常指卵巢的高齡，與生理高齡不同。醫(yī)學(xué)界定義女性超過35周歲為AMA，然而隨著輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology,ART）的不斷發(fā)展和應(yīng)用，40歲或者40歲以上的AMA比例不斷增長，甚至50歲以上的AMA也不少見。高齡人群的孕期并發(fā)癥、孕產(chǎn)婦死亡風(fēng)險、生育畸形兒的風(fēng)險與年齡呈正相關(guān)。因此，＞45歲婦女定義為極高齡（very advanced maternal age ，vAMA）^［1］，以警示婦產(chǎn)科醫(yī)生和患者，進(jìn)一步提高高齡生育的風(fēng)險意識。

　　妊娠失敗風(fēng)險包含不能獲得妊娠和發(fā)生流產(chǎn)，盡管時有報道超過50歲婦女自然生育，年齡是女性生育力減退的獨(dú)立危險因素已成共識。隨著年齡的增加，面臨卵巢儲備減退、卵子質(zhì)量和數(shù)量下降，以及孕育胚胎發(fā)育的子宮環(huán)境受損等諸多困難。高齡婦女衰老的卵母細(xì)胞線粒體功能障礙導(dǎo)致卵子、胚胎的非整倍體增加，其臨床妊娠率下降，流產(chǎn)率顯著增加，雖然經(jīng)歷了近40年ART的發(fā)展，在促排卵用藥和實驗室技術(shù)等方面有不斷的改進(jìn)，妊娠率已經(jīng)有了極大的提高，但是，＞40歲婦女體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）的妊娠結(jié)局普遍不理想。

　　其主要原因在于生育力的減退，歸根到底是形成胚胎的卵子和精子，以及孕育胚胎的子宮環(huán)境。其中高齡婦女卵泡數(shù)目減少和卵子老化問題尤甚于子宮環(huán)境。一般認(rèn)為卵泡是不能再生的，從孕20周開始即進(jìn)入衰減的模式，出生時卵泡數(shù)目大約是100萬個，至青春期剩下40萬個，32歲后卵泡數(shù)目明顯減少，37歲后急劇減少約為25 000個，51歲時僅剩下1 000個卵泡^［2］。高齡婦女卵巢內(nèi)有限的剩余卵子長期受體內(nèi)代謝物質(zhì)、氧化應(yīng)激影響以及外環(huán)境，如微生物感染（尤其是病毒）、放射線、微波輻射和有毒化學(xué)物質(zhì)污染等影響，卵巢老化先于機(jī)體衰老。卵子老化最為突出的是卵胞漿內(nèi)線粒體數(shù)目和功能的變化，老化卵子在減數(shù)分裂、受精和早期胚胎的卵裂過程中易發(fā)生染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的錯誤，而導(dǎo)致卵子成熟障礙、受精障礙或者胚胎發(fā)育障礙，在助孕過程中表現(xiàn)為卵泡發(fā)育不良、不能獲得有效胚胎，美國斯坦福大學(xué)的Demko等^［3］應(yīng)用單核苷酸多態(tài)性變異（single nucleotide polymorphism，SNP）芯片技術(shù)對年齡為18 ~ 48 歲的6 325個取卵周期的46 439個胚胎進(jìn)行的遺傳學(xué)篩查（preimplantation genetic screenins,PGS）發(fā)現(xiàn)，30歲前平均每個取卵周期有4個整倍體胚胎，35歲后下降， 42歲時平均不足1個，44歲時幾乎無正常核型的胚胎。

　　高齡婦女即使獲得可移植的胚胎，著床失敗或者流產(chǎn)率也極高。2015年美國疾控中心對全美456個生殖中心157 635 個ART周期的統(tǒng)計分析顯示，移植胚胎數(shù)隨著婦女年齡的增加而增加。眾多研究報道均顯示隨女性年齡增長，卵子和胚胎的非整倍體率增加、流產(chǎn)率增加，40歲以上的婦女大約50 %以上會發(fā)生流產(chǎn)，極高齡婦女75 %左右會流產(chǎn)，而分娩率顯著下降,44歲婦女取卵周期胚胎移植后的妊娠率是5 %，而出生率約為2 %^［4］。

　　Sugishima等^［5］報道周期妊娠率隨年齡增長顯著下降：<30歲為32.6 %，30~34歲為30.9="" %，35~39歲為25.6="" %，40~44歲為12.1=""><30歲為14.2 %，30~34歲為17.8="" %，35~39歲為23="" %，40~44歲為38.8=""><35歲為9.6 %，35~39歲為16.67="" %，="" 40~43歲為32.3="" %；="">43歲達(dá)到43.7 %。

　　高齡是不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險因素，高齡婦女妊娠期合并癥和并發(fā)癥以及分娩并發(fā)癥同時增加，包括孕期超重/肥胖、妊娠期糖尿病、妊娠高血壓/子癇前期、產(chǎn)前出血、胎盤植入、胎膜早破、早產(chǎn)、高齡孕婦發(fā)生死產(chǎn)的風(fēng)險增高。高齡婦女低出生體重兒、小于胎齡兒、圍產(chǎn)兒死亡率增加，胎兒源性疾病風(fēng)險增加。同時，高齡女性頭胎剖宮產(chǎn)分娩合并瘢痕子宮再生育時亦面臨瘢痕妊娠、子宮破裂、胎盤植入等嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險。

　　高齡助孕婦女同樣不能避免上述的妊娠期并發(fā)癥，而且妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病（hypertension disorder complicating pregnancy， HDCP）、胎盤發(fā)育不良導(dǎo)致的前置胎盤、胎盤早剝等與同齡自然妊娠生育婦女比較發(fā)生率更高，甚至癥狀更為嚴(yán)重，可能與促排卵藥物使用形成的高雌激素環(huán)境，以及配子或者胚胎的體外操作和培養(yǎng)有關(guān)。

　　高齡婦女妊娠期糖尿病和HDCP的發(fā)生尤為突出。美國疾控中心研究顯示，全美高齡孕婦HDCP的發(fā)病率是非高齡孕婦的5倍^［6］。隨著妊娠年齡的增大，妊娠期糖尿病發(fā)病率逐漸增高，研究顯示，>35歲的高齡孕婦妊娠期糖尿病的發(fā)病率是<25歲孕婦的5.5倍。超過50歲婦女的產(chǎn)科并發(fā)癥風(fēng)險尤其多見，一項觀察了101名＞50歲獲得贈卵的孕婦與同樣是接受贈卵后妊娠的41名≤42歲的孕婦比較，hdcp的發(fā)生增加1.9倍 ［23="" %="" vs="" 14="" %,="" or="" 1.9="" （0.65~5.4）］，妊娠期糖尿病的發(fā)生率增加1.4倍="" ［4.0="" %="" vs="" 3.0="" %,="" or="" 1.4="" （0.15~113.0）］,因胎膜早破或者分娩發(fā)動而早產(chǎn)的發(fā)生率無顯著差異［8.9="" %="" vs="" 14="" %,="" or="" 0.59="" （0.18~1.9）］,="" 胎盤異常的發(fā)生率明顯增加(2.1="" %="" vs="" 0="" %)，剖宮產(chǎn)率單胎達(dá)81="" %，多胎100="">

　　美國加州Cedars-Sinai醫(yī)療中心對首次分娩的極高齡單胎產(chǎn)婦的資料進(jìn)行分析顯示，通過ART獲得妊娠者平均年齡長15歲（47.0±2.3 vs 45.6±0.1 歲），孕次較低(0.4±0.9 vs 1.2±1.8)，剖宮產(chǎn)率顯著增加（75.1% vs  49.7%），分娩方式開始就選擇剖宮產(chǎn)的比例顯著增加（25.4 % vs  9.4 %），胎盤滯留的比例增加（2.7 % vs  0 %），而且這些產(chǎn)科并發(fā)癥的增加與是否采用自己卵子還是接受贈卵獲得的妊娠沒有相關(guān)性^［8］。極高齡婦女通過ART獲得妊娠的產(chǎn)科風(fēng)險顯著增加應(yīng)該引起我們的高度重視，究其原因是否與原發(fā)不孕、孕婦本身存在子宮或者內(nèi)科不良因素，或者ART帶來的胎盤發(fā)育異常等有關(guān)，還有待于進(jìn)一步的研究。

　　由于高齡婦女卵細(xì)胞線粒體數(shù)目和功能的下降導(dǎo)致卵細(xì)胞染色體非整倍體畸形和退化增加，形成胎兒的染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常的發(fā)生率顯著增加，年輕婦女出生子代細(xì)胞遺傳學(xué)異常發(fā)生率是1/500，30歲婦女為1/270 ，35歲婦女的發(fā)生率是1/80，40歲時為1/60，45歲高達(dá)1/20^［9］。其中21三體異常的發(fā)生率最高，25歲婦女畸形兒發(fā)生概率約1/1 200,而在40歲約為1/30^［10］。同時，高齡導(dǎo)致的線粒體DNA變異超過75 %后將發(fā)生線粒體病，由于線粒體遺傳為母系遺傳，子代線粒體基因完全來源于母親，高齡孕婦子代繼承母親受損線粒體，從而對子代健康產(chǎn)生終生影響^［11］。

　　高齡夫婦助孕可能增加子代腫瘤發(fā)生風(fēng)險，如女性助孕出生子代發(fā)生白血病、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等腫瘤的概率增加。子代發(fā)生自閉癥、雙相情感障礙、老年癡呆癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的概率增加^［12-13］；子代罹患高血壓、糖尿病等概率增加^［14］,子代成年后疾病風(fēng)險增加。

　　孕前生育力和身體健康狀況的評估是決定高齡婦女是否適合助孕的首要任務(wù)。改善卵子老化問題，我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療給我們帶來了希望，根據(jù)不同的癥候進(jìn)行辨證論治，有針對性地選用不同藥材和組方進(jìn)行生育力的維護(hù)和提升，在某些卵巢功能減退的高齡婦女中有一定的作用。近年來有文獻(xiàn)報道輔酶Q10的應(yīng)用對改善卵子線粒體功能有一定的療效^［15］。

　　線粒體替代治療（mitochondrial replacement therapy，MRT)，或者卵胞漿置換技術(shù)（cytoplasm replacement technology，CRT）即核轉(zhuǎn)移技術(shù)（nuclear transplantation technology，NTT），2015年10月英國法律允許用于母親線粒體病的助孕，而非不孕婦女。由于該技術(shù)含有分別來自兩位女性的胞核和胞漿線粒體DNA以及父親的遺傳物質(zhì)，因此稱之為3人（three-person，3P）嬰兒。由于線粒體DNA遺傳特征的復(fù)雜性，而且易發(fā)生變異而具有高度異質(zhì)性，還可能與來自雙親的細(xì)胞核DNA出現(xiàn)不匹配的問題，有可能帶來嚴(yán)重的不良作用，或改變家族遺傳性狀，對后代的生育、學(xué)習(xí)和行為產(chǎn)生影響。因此，倫理備受爭議，全世界除英國外，尚未有其他國家準(zhǔn)許該技術(shù)用于臨床，包括我們國家。

　　為解決生育困難、減少受孕失敗風(fēng)險，由于MRT受倫理和法規(guī)的限制，目前全球各生殖中心對于≥44歲患者通常建議贈卵IVF。但贈卵受孕同樣存在倫理問題，諸如高齡生育對女性健康的損害、出生子代健康問題以及教育問題，尤其是我國要求贈卵者多數(shù)為因家庭發(fā)生變故的極高齡夫婦，如超過55歲婦女再生育是否有精力和體力將子女撫養(yǎng)成人？因此，是否應(yīng)該對受卵者年齡進(jìn)行限制，以及多大年齡應(yīng)該被禁止接受捐卵懷孕，目前全球沒有統(tǒng)一意見。在中國，衛(wèi)生法則依據(jù)中國婦女的退休及絕經(jīng)年齡，建議受卵者年齡上限應(yīng)界定為47～50歲。美國對于采用自身卵子助孕的婦女不做上限，但建議評估療效極差者（出生率1 %~5 %）不鼓勵實施助孕，評估幾乎無效者（出生率<1>^［16］。

　　總之，在高齡生育峰值來臨之時，高齡初產(chǎn)夫婦往往缺乏高齡相關(guān)的妊娠風(fēng)險意識，因此，當(dāng)妊娠期并發(fā)癥發(fā)生時易措手不及。提高高齡婦女和醫(yī)務(wù)人員風(fēng)險意識，加強(qiáng)產(chǎn)科中心嚴(yán)密的高水平產(chǎn)程監(jiān)護(hù)，有利于降低高齡女性的妊娠風(fēng)險，改善產(chǎn)科結(jié)局。適時選擇放棄妊娠，也是減少高齡助孕風(fēng)險、提高人口素質(zhì)和節(jié)約社會資源的重要舉措！