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慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是發(fā)病率和病死率極高的臨床常見(jiàn)病，預(yù)計(jì)至2020年將成為全球第3大致死原因，同時(shí)也將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位。近期報(bào)道對(duì)我國(guó)7個(gè)地區(qū)20245成年人群進(jìn)行調(diào)查，COPD患病率占40歲以上人群的8.2%[1]。

肺動(dòng)脈高壓(PH)是COPD的重要合并癥，平均肺動(dòng)脈壓力(mPAP)與COPD嚴(yán)重程度密切相關(guān),是預(yù)測(cè)患者預(yù)后的重要因素。與不伴有PH的患者相比較，如果COPD患者mPAP>25 mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)，其5年生存率顯著降低。在中度和重度氣流受限的患者中，如果其mPAP>18 mmHg，則急性加重的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。嚴(yán)重氣流受限、需長(zhǎng)期氧療的患者，如果mPAP>25 mmHg，則5年生存率由62.2%下降到36.3％[2]。

一、COPD相關(guān)性PH的定義和分類(lèi)

2008年Dana Point會(huì)議確定肺動(dòng)脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在海平面靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測(cè)定mPAP≥25mmHg，或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下mPAP≥30mmHg。一般認(rèn)為，COPD相關(guān)PH的定義為mPAP>20mmHg；合并重度PH是指mPAP>35mmHg，患者有呼吸系統(tǒng)疾病和(或)低氧血癥。肺心病是指呼吸系統(tǒng)疾病所致PH繼發(fā)的右心室肥厚和(或)擴(kuò)張。

臨床上大部分COPD患者并發(fā)PH時(shí)，PH為輕到中度升高。但也有些患者PH呈嚴(yán)重升高，而且其并無(wú)顯著的氣流受限，這種情況稱(chēng)為“不成比例”的PH。COPD合并“不成比例”的PH定義為mPAP>35~40mmHg，伴有輕中度氣流受限，但合并顯著低氧血癥、高二氧化碳血癥及一氧化碳彌散量降低。COPD相關(guān)性PH臨床可表現(xiàn)為顯性高壓和隱性高壓兩種類(lèi)型。顯性PH指靜息時(shí)mPAP>20mmHg；隱性PH指靜息時(shí)mPAP在正常范圍，但運(yùn)動(dòng)后明顯上升，mPAP≥30mmHg。

二、COPD相關(guān)性PH的流行病學(xué)

由于右心導(dǎo)管檢查不可能大規(guī)模地進(jìn)行，因此COPD相關(guān)PH的流行病學(xué)尚缺乏足夠樣本的數(shù)據(jù)。早期研究認(rèn)為，每年約有6%的COPD患者可發(fā)展為肺心病，尸檢資料也證實(shí)，約40%的COPD患者存在右室肥大，推測(cè)COPD相關(guān)PH的發(fā)生率不低。Weitzenblum等[3]曾報(bào)道175例COPD患者(FEV1／VC為40％，PaO2為63 mmHg)中PH的發(fā)生率為35％。Thabut等[4]對(duì)215例擬行肺減容或肺移植術(shù)的晚期COPD患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示輕度(mPAP為26～35 mmHg)、中度(mPAP為36～45mm Hg)、重度(mPAP>45 mmHg)PH的發(fā)生率分別為36.7％、9.8％、3.7％。在一個(gè)大規(guī)模的研究中，998例COPD患者(FEV1／VC≤60％)中約50％的患者mPAP>20mmHg，其中5.8％的患者mPAP>35mmHg。

三、COPD相關(guān)性PH的發(fā)病機(jī)制

國(guó)內(nèi)外大部分學(xué)者曾認(rèn)為COPD患者發(fā)生PH是因?yàn)榈脱跹Y。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)吸煙而非缺氧是其最直接的致病因子，內(nèi)皮功能失調(diào)、內(nèi)皮平滑肌增殖最終導(dǎo)致肺血管重構(gòu)是其病理特征[5]。因此，COPD合并PH的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能是多種因素共同參與的結(jié)果，具體包括以下幾個(gè)方面。

1、低氧性肺血管收縮(HPV)：低氧可直接作用于肺動(dòng)脈細(xì)胞膜離子通道直接引起肺血管收縮，此外，低氧可通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生許多內(nèi)源性縮血管介質(zhì)從而間接引起肺血管收縮；

2、血管內(nèi)皮功能異常：研究發(fā)現(xiàn)，不管是輕度或重度COPD患者，還是肺功能正常的吸煙人群，均存在肺血管內(nèi)皮功能異常，包括eNOS表達(dá)減少，內(nèi)皮素表達(dá)及活性增加等；

3、炎癥機(jī)制：炎癥可能是早期COPD肺循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能改變的原因，它可能引起血管內(nèi)皮功能發(fā)生異常，炎癥細(xì)胞也可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及外膜，引起血管結(jié)構(gòu)和功能改變。

4、肺血管重塑：在長(zhǎng)期缺氧、慢性炎癥以及各種血管活性物質(zhì)和生長(zhǎng)因子的相互作用下，肺血管結(jié)果可發(fā)生改變，引起血管重塑。研究提示，吸煙可不依賴(lài)于肺功能改變而直接或通過(guò)炎癥機(jī)制引起肺血管重塑。

5、遺傳因素：eNOS、ACEI等基因多態(tài)性與COPD相關(guān)性PH有關(guān)。

6、其他：如血小板功能紊亂、肺動(dòng)脈血栓形成等。

四、COPD相關(guān)性PH的診斷    

1、臨床表現(xiàn)

除COPD的癥狀外，與PH有關(guān)的癥狀多為非特異性，包括呼吸困難，多為勞力性，輕微活動(dòng)即感心悸、氣短、乏力，勞動(dòng)耐力下降，甚至端正呼吸。少部分患者可出現(xiàn)胸痛，咯血較少見(jiàn)。發(fā)生右心衰竭時(shí)，則可出現(xiàn)食欲減退、惡心、腹脹等消化系統(tǒng)淤血表現(xiàn)。除COPD的體征外，常有紫紺、心率增快、P2亢進(jìn)、三尖瓣區(qū)收縮期雜音、可聞及第三、四心音；如出現(xiàn)頸靜脈充盈、肝臟淤血腫大、下肢水腫一般常提示右心功能不全。

2、輔助檢查

1）肺功能：肺功能測(cè)定可提示呼吸功能障礙的類(lèi)型和程度，對(duì)診斷肺部基礎(chǔ)疾病有很大價(jià)值。嚴(yán)重肺功能異常者多有PH存在，通過(guò)肺功能測(cè)定也可估計(jì)COPD患者的肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)情況。一般認(rèn)為，COPD患者FEV1<>

2）心電圖：心電圖變化主要與PH導(dǎo)致的右心室負(fù)荷加重以及低氧引起心肌細(xì)胞損傷等有關(guān)。表現(xiàn)為電軸右偏，右室肥大，順鐘向轉(zhuǎn)位。

3）胸部X線檢查：除肺部基礎(chǔ)疾病，?？砂l(fā)現(xiàn)PH和右心增大的征象。PH患者胸片可表現(xiàn)為：右下肺動(dòng)脈擴(kuò)張，橫徑≥15mm，其橫徑與氣管橫徑比值≥1.07；中央肺動(dòng)脈擴(kuò)張，外周血管纖細(xì)；肺動(dòng)脈段突出≥3mm，右前斜位肺動(dòng)脈圓錐突出≥7mm等。

4）超聲心動(dòng)圖：超聲心動(dòng)圖可以較清晰地顯示心臟各腔室結(jié)構(gòu)、各瓣膜運(yùn)動(dòng)以及大血管內(nèi)血流頻譜的變化，并可估測(cè)肺動(dòng)脈壓。通過(guò)檢測(cè)三尖瓣最大返流速度所測(cè)到的肺動(dòng)脈收縮壓，與右心導(dǎo)管檢查獲得的資料具有明顯的相關(guān)性。90％～100％具有右心衰竭表現(xiàn)的患者可以發(fā)現(xiàn)三尖瓣返流，如果無(wú)右心衰竭表現(xiàn)則成功率降低。COPD患者中高質(zhì)量三尖瓣返流信號(hào)的檢出率較低(24％～77％)。研究表明，超聲心動(dòng)圖測(cè)得的肺動(dòng)脈收縮壓與右心導(dǎo)管所測(cè)數(shù)值相差2.8 mmHg，考慮到大多數(shù)COPD患者PH呈輕中度升高(mPAP<35 mm="" hg)，2.8="">

5）心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可以評(píng)價(jià)患者的心肺功能。嚴(yán)重的PH，尤其是“不成比例”的PH常表現(xiàn)為典型的“心力衰竭”類(lèi)型。PH可能是COPD患者運(yùn)動(dòng)能力降低的少見(jiàn)原因，特別是“不成比例”的PH。6分鐘步行試驗(yàn)簡(jiǎn)單易行，且重復(fù)性好。mPAP>35 mm Hg的COPD患者與mPAP較低的患者相比較，其6分鐘步行距離顯著減少。

6）右心導(dǎo)管檢查(RHC)：RHC檢查是診斷PH、評(píng)價(jià)右心功能和測(cè)量肺動(dòng)脈壓的金標(biāo)準(zhǔn)。RHC能夠直接測(cè)定右心房、右心室、肺動(dòng)脈和肺動(dòng)脈嵌壓以評(píng)估左心充盈壓。RHC檢查是一種有創(chuàng)性檢查，且需要相關(guān)設(shè)備，臨床上有一定危險(xiǎn)性，故不能作為COPD患者的常規(guī)檢查[2]。

五、COPD相關(guān)性PH的治療

1）氧療：長(zhǎng)期氧療和改善通氣是目前最有效的治療手段，近期可提高患者的6分鐘步行距離，遠(yuǎn)期可提高患者的生存期。NOTT研究和MRC研究顯示，長(zhǎng)期氧療只能改善少部分COPD合并PH患者的肺血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)(如PAP，PVR)，而絕大多數(shù)患者沒(méi)有改善；長(zhǎng)期氧療可能延緩PH自然病程的進(jìn)展。Ashutosh等根據(jù)COPD相關(guān)性PH患者對(duì)急性給氧治療的反應(yīng)性將其分成兩組，將持續(xù)吸入28%氧24小時(shí)后mPAP下降5mmHg以上的稱(chēng)為“氧療反應(yīng)組”，相對(duì)組稱(chēng)“氧療無(wú)反應(yīng)組”。隨訪3年發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期氧療可延長(zhǎng)“氧療反應(yīng)組”的生存率[6]。總之，對(duì)于慢性低氧血癥與COPD相關(guān)性PH并存的病例建議長(zhǎng)期吸氧，這樣可以延緩PH的自然病程。對(duì)于COPD相關(guān)性PH患者中“氧療反應(yīng)組”亞群建議長(zhǎng)期氧療，因?yàn)榭梢匝娱L(zhǎng)生存期。吸氧時(shí)間越長(zhǎng)，效果越好，建議每日吸氧時(shí)間應(yīng)大于15小時(shí)。

2）非特異性擴(kuò)血管藥物：目前國(guó)內(nèi)外用于COPD相關(guān)性PH治療的非特異性擴(kuò)血管藥物包括鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、硝酸鹽類(lèi)及α受體拮抗劑等。多數(shù)研究表明，COPD急性加重期及肺心病患者短期應(yīng)用這些藥物后，肺動(dòng)脈壓可降低，心排血量也有所增加。但研究也發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用上述藥物可出現(xiàn)氧分壓降低，這與藥物抑制低氧性肺血管收縮，加重肺通氣血流比值失衡有關(guān)。COPD患者長(zhǎng)期應(yīng)用CCB等擴(kuò)血管藥物后，患者臨床癥狀及肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)情況并無(wú)任何改善，反而可能加重。

3）一氧化氮(NO)：NO具有選擇性擴(kuò)張肺血管的作用。對(duì)于COPD相關(guān)性PH患者，NO吸入治療可以改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，但因其抑制低氧性肺血管收縮反應(yīng)，加重通氣/血流比值失調(diào)，從而影響氧合[7]。小劑量NO(5ppm)吸入治療即可達(dá)最佳氧合效果，但血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改善與劑量呈正相關(guān)，而大劑量吸入(40ppm)治療則會(huì)不同程度影響氧合。NO長(zhǎng)期吸入治療可行性不大，其對(duì)COPD相關(guān)性PH的影響尚不明了。

4）新型肺血管擴(kuò)張劑(靶向藥物)：這類(lèi)藥物包括前列環(huán)素及其類(lèi)似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑及磷酸二酯酶5抑制劑等。這類(lèi)藥物除擴(kuò)張血管外，還具有一定抗增殖作用，對(duì)IPAH等動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓治療效果令人鼓舞。Archer等[8]研究發(fā)現(xiàn)，COPD相關(guān)性PH患者靜脈持續(xù)應(yīng)用依前列醇，開(kāi)始階段PVR明顯降低，但24小時(shí)后出現(xiàn)快速耐受同時(shí)伴有PaO2明顯降低，遂得出結(jié)論：前列環(huán)素治療COPD相關(guān)性PH并無(wú)益處。研究證實(shí)，內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦不能COPD相關(guān)性PH患者的運(yùn)動(dòng)耐力、肺功能、肺動(dòng)脈壓、最大氧攝入，相反，PaO2下降，肺泡-動(dòng)脈氧分壓差增加，生活質(zhì)量惡化。磷酸二酯酶5抑制劑西地那非在COPD患者中的作用報(bào)道不多且互相矛盾。在IPAH等動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓患者中，波生坦起效主要通過(guò)增加心輸出量而非減少肺動(dòng)脈壓力。在心輸出量正常的情況下(絕大數(shù)COPD患者屬于此類(lèi))，肺血管擴(kuò)張劑如波生坦或西地那非就不起作用。由于COPD相關(guān)性PH是COPD的并發(fā)癥，因此治療的關(guān)鍵在于防止COPD病程進(jìn)展，而新型肺血管擴(kuò)張劑價(jià)值不大。

5）他汀類(lèi)藥物：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，辛伐他汀能抑制香煙煙霧誘導(dǎo)的肺氣腫和肺血管重構(gòu)，抑制PH的形成。他汀類(lèi)藥物抑制內(nèi)皮素1的合成，降低肺動(dòng)脈收縮壓、延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)時(shí)間。此外，他汀類(lèi)藥物有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，能減少COPD的惡化，延緩肺功能的下降。

6）抗凝治療：COPD相關(guān)性PH患者由于血管內(nèi)皮功能異常、血液粘稠度增加及活動(dòng)減少，肺循環(huán)血流緩慢等原因，容易發(fā)生肺動(dòng)脈原位血栓，加重PH，因此，對(duì)于住院患者及長(zhǎng)期不能活動(dòng)的患者應(yīng)給予抗凝治療，常應(yīng)用低分子量肝素預(yù)防血栓。

7）肺減容術(shù)和肺移植：肺減容術(shù)對(duì)合并顯著肺氣腫的COPD患者也許有益。一般而言，COPD合并嚴(yán)重PH(mPAP≥35 mm Hg)并不適合進(jìn)行肺減容術(shù)。相反，肺減容術(shù)可能有不良反應(yīng)，即可導(dǎo)致肺血管床的縮減。COPD患者在肺移植后PH可恢復(fù)到正常范圍，對(duì)于所有重癥PH患者，如果年齡小于65歲且沒(méi)有合并癥，均可以考慮進(jìn)行肺移植。

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