劉麗梅 賈偉平
上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心 上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病重點(diǎn)實驗室
一、MODY的遺傳與研究現(xiàn)狀
對于胰島β細(xì)胞發(fā)育或胰島素分泌起作用的基因突變可引起MODY。已知的MODY基因編碼以下蛋白: HNF4α-MODY1、GCK-MODY2、HNF1α-MODY3、IPF1-MODY4、HNF1β-MODY5、NEUROD1/BETA2-MODY6、CEL-MODY7[3]、KLF11-MODY8、PAX4-MODY9、INS-MODY10、BLK-MODY11、ABCC8-MODY12和KCNJ11-MODY13。以上致病基因編碼的蛋白中既有與胰島β細(xì)胞分化、發(fā)育和分泌胰島素功能密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，又有參與糖、脂代謝的關(guān)鍵酶和調(diào)控胰島β細(xì)胞分泌胰島素的KATP通道的兩種亞單位組成蛋白。這13種MODY蛋白分子除CEL-MODY7在胰腺腺泡細(xì)胞合成與分泌外，其他均在胰島β細(xì)胞中分泌與表達(dá)，而CEL突變亦是通過錯誤折疊的突變蛋白蓄積在胰腺，最終引起胰島β細(xì)胞的功能異常所致[4]。
不同國家篩查出的MODY病因并不相同，緣于在確診MODY的同時，篩查程序尚可檢測出那些無臨床癥狀的MODY個體，所以篩查程序可能導(dǎo)致了這一結(jié)果的出現(xiàn)。在西班牙、法國和意大利，因開展常規(guī)血糖檢測，GCK-MODY2成為MODY最常見的病因；然而在那些幾乎不做血糖常規(guī)檢測的國家，則HNF1α-MODY3最常見[5]。此外，招募的研究個體年齡亦能影響突變基因的分布，如GCK突變型MODY在挪威成人中較罕見(12%)，但在包括兩項較大規(guī)模的意大利兒童研究中心，GCK突變MODY最常見(占41%~63%)。在英國，GCK、HNF1α、HNF4α、HNF1β基因突變型是最常見的MODY病因，分別占MODY病例的32%、52%、10%和6%[6]；而在中國和亞洲，上世紀(jì)末期開始探索至今，發(fā)現(xiàn)MODY 6種經(jīng)典亞型并不是MODY人群的主要致病基因，許多與MODY相關(guān)的未知致病基因(MODY-X)基因仍未找到。因此，引起MODY的新致病基因仍需探索，其在糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用仍需研究。下一代測序可能有效發(fā)現(xiàn)和識別出新的MODY致病基因。
二、MODY的鑒別診斷與基因診斷的意義
目前，有近80％的MODY個體被誤診為T1DM和T2DM[1]，因此將MODY從T1DM和T2DM中鑒別出來非常重要。一項美國兒童MODY的研究報道指出，在基因診斷以前，僅有24％的MODY患者被當(dāng)作MODY治療，76％的兒童因誤診而成為T1DM和T2DM治療的靶向人群，表明許多初級內(nèi)科醫(yī)師因不懂MODY而經(jīng)常誤診。
雖然MODY病例占糖尿病總數(shù)的1%~5%，但MODY分子診斷對于患者本人及其家族十分重要。首先，正確的診斷可使患者獲得最理想的治療。如誤診為T1DM而進(jìn)行胰島素治療的個體，經(jīng)確診為HNF1α-MODY3或HNF4α-MODY1后，可轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜堤撬?例如磺脲類)治療。這不僅改善患者的生活質(zhì)量，還使其血糖控制良好，防止并發(fā)癥的發(fā)生或進(jìn)展[7]。其次，對MODY進(jìn)行分子診斷可以評估患者預(yù)后。如對于輕微高血糖癥的青少年，診斷為GCK-MODY2、HNF1α-MODY3或T1DM，其治療方法和預(yù)后都不相同[8]。第三，分子診斷可能促進(jìn)我們對患者伴有其他器官異常的認(rèn)識，例如HNF1β-MODY5個體胰腺和泌尿生殖系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)異常、CEL-MODY7患者胰腺外分泌功能異常[9]。最后，基因診斷為MODY的患者，其家族成員可行遺傳篩查以判斷是否為相同突變攜帶者，同時可防止誤診。因此，建議對所有糖尿病家系成員進(jìn)行遺傳檢測，而對未患病的成員應(yīng)當(dāng)就分子診斷的益處和潛在結(jié)局進(jìn)行遺傳咨詢。
三、不同MODY亞型的特點(diǎn)與精準(zhǔn)醫(yī)療
1．GCK-MODY2：
GCK，是調(diào)節(jié)葡萄糖刺激胰島素分泌的關(guān)鍵酶，是胰腺β細(xì)胞的葡萄糖感受器。迄今為止，已經(jīng)報道1 441個家族620個GCK突變(錯義突變、無義突變、框移突變、剪切位點(diǎn)和啟動子突變以及刪除突變)，引起低血糖和高血糖。GCK-MODY2個體通常沒有臨床癥狀，因此大多數(shù)患者第一次被診斷是當(dāng)他們檢查血糖的時候。據(jù)報道，40%~50％的兒童是沒有癥狀或偶然巧合發(fā)現(xiàn)了。GCK-MODY2兒童其父母或祖(外)父母通常有T2DM家族史或有妊娠糖尿病家族史。在口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中GCK-MODY2個體餐后2 h葡萄糖水平略微增加，但不同個體間餐后2 h血糖水平存在差異，可能與胰島素敏感性的變異相關(guān)。
由于僅存在輕度高血糖，GCK-MODY2個體的微血管并發(fā)癥比較少見。在法國的一項研究中發(fā)現(xiàn)，GCK-MODY2患者增殖性視網(wǎng)膜病變、蛋白尿和末梢神經(jīng)病變的發(fā)病率為4%~6%[10]。此外，胰島素或口服降糖藥治療并不能降低糖化血紅蛋白水平。由于缺乏對血糖的足夠認(rèn)識，發(fā)展為高血糖的個體，注射外源性低劑量胰島素會引起個體內(nèi)源性胰島素分泌代償性減少，因而血糖水平仍然不會改變。據(jù)觀察只有當(dāng)給予超生理劑量的胰島素，血糖水平才能下降[8]。因此，在GCK-MODY2個體中進(jìn)行分子診斷，將防止不必要的藥物治療。盡管沒有長期的大血管并發(fā)癥的相關(guān)數(shù)據(jù)，據(jù)推測GCK-MODY2個體的心血管事件風(fēng)險增加。也有報道說這些個體經(jīng)過一段很長的時間，能夠進(jìn)展為胰島素抵抗，可能對于代謝調(diào)控有負(fù)面影響。
2．HNF1α-MODY3：
迄今為止，在1 247個家系中共發(fā)現(xiàn)HNF1α基因的414個突變[11]。突變雖然幾乎存在于所有的外顯子，但以外顯子2和外顯子4最常見。突變種類包括錯義突變(55%)、框移突變(22%)、剪切位點(diǎn)突變(9%)、啟動子區(qū)域突變(2%)和刪除突變(1.2%)[11]。HNF1α在胰腺β細(xì)胞、肝臟和腸道表達(dá)，HNF1α是成熟β細(xì)胞中胰島素和葡萄糖載體2 (GLUT2)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，HNF1α基因敲除小鼠因胰島素分泌減少而發(fā)展為糖尿病。
HNF1α突變型是歐洲、北美、亞洲地區(qū)MODY最常見的病因。在200個已報道的突變中，位于外顯子4上的單核苷酸C插入突變Pro291fsinsC最為常見，但在中國MODY突變篩查中沒有找到，說明該突變位點(diǎn)可能存在種族異質(zhì)性。HNF1α雜合突變通過引起漸進(jìn)性胰島β細(xì)胞功能不全，導(dǎo)致早發(fā)成人起病型糖尿病的發(fā)生。
最近的研究指出，HNF1α突變攜帶者個體胰島β細(xì)胞凋亡增加，并且刺激存活的鄰近細(xì)胞表達(dá)和分泌胰腺石蛋白(PSP)[12]。HNF1α突變的遺傳外顯率較高，63％個體到25歲才發(fā)展為糖尿病，而96％的個體到55歲才發(fā)展為糖尿病。過去的研究指出，突變區(qū)域和臨床表型之間存在相關(guān)，與外顯子7~10上的突變相比，外顯子4~6上的突變攜帶者，糖尿病發(fā)病年齡提前8年(平均發(fā)病年齡為17歲)。
兒童HNF1α-MODY3的平均診斷年齡在14歲(4~18歲)。雖然在糖尿病臨床癥狀出現(xiàn)之前血糖正常，但仍然可以觀察到胰島β細(xì)胞的功能異常。HNF1α突變型個體胰島素生成指數(shù)低于那些正常個體。HNF1α-MODY3突變者的血糖控制效果會隨時間延長而減低，且大血管或微血管并發(fā)癥風(fēng)險較大，需進(jìn)行藥物治療。
在糖尿病的早期，這些個體不依賴于外源性胰島素，通常不會發(fā)生酮癥酸中毒。接受非胰島素藥物治療的MODY患兒，應(yīng)首選小劑量磺脲類藥物，而胰島素治療的患者也可以改用磺脲類藥物治療。應(yīng)該注意的是，這類患者可以考慮格列奈類作用時間短的磺脲類藥物，其發(fā)生反應(yīng)性低血糖的風(fēng)險比較低[13]。當(dāng)然，通過磺脲類治療可以獲得良好的血糖控制，并減慢胰島β細(xì)胞數(shù)量或功能的進(jìn)展性下降。正如在糖尿病起病時發(fā)生嚴(yán)重的高血糖癥，隨著疾病的進(jìn)程，高血糖癥愈嚴(yán)重，在這些患者中，微血管或大血管并發(fā)癥的風(fēng)險與T1DM和T2DM相似[14]，因此，對潛在并發(fā)癥進(jìn)行嚴(yán)密血糖控制和密切隨訪非常必要。
3．KCNJ11-MODY13：
迄今為止，在MODY、高胰島素血癥、永久性新生兒糖尿病(PNDM)、暫時性新生兒糖尿病(TNDM)和中度發(fā)育遲滯、癲癇及新生兒糖尿病綜合征(DEND綜合征)中共發(fā)現(xiàn)67個突變，以錯義突變?yōu)橹?sup>[15,16,17]。KCNJ11基因位于染色體11p15.1，編碼內(nèi)向整流型KATP的由390個氨基酸組成的Kir6.2蛋白，該蛋白通過耦聯(lián)細(xì)胞代謝與鉀離子跨膜運(yùn)動，控制細(xì)胞的電信號轉(zhuǎn)化。KATP通道對ATP敏感且能被磺脲類藥物抑制，后者是一種廣泛用于治療T2DM且通過將細(xì)胞代謝狀態(tài)同膜電位相耦聯(lián)而調(diào)控胰島素分泌的藥物。在Kir6.2基因敲除大鼠中，葡萄糖和甲苯磺丁脲誘導(dǎo)的胰島素分泌、細(xì)胞膜去極化和鈣離子β細(xì)胞內(nèi)流均存在缺陷，這表明胰島素分泌調(diào)節(jié)依賴于KATP通道。
此外，KCNJ11轉(zhuǎn)基因大鼠在出現(xiàn)高血糖前，可觀察到大量的β細(xì)胞凋亡，提示該通道在β細(xì)胞生存中亦發(fā)揮重要作用。我們在中國MODY家系中發(fā)現(xiàn)了2種突變：激活突變和失活突變，攜帶這2種突變的患者，殊途同歸最終引起胰島β功能遺傳缺陷的胰島素分泌減少[16]。研究表明，2種新的功能獲得性突變(R27H和R192H)可通過降低Kir6.2的ATP結(jié)合活性而導(dǎo)致MODY的發(fā)生。而功能缺失性突變p.S116F117del則通過壓縮通道阻止K+自由流出，成為體外可測電流缺失以及胰島素分泌失控的原因。因此，框移＋刪除的功能缺失性突變(p. S116F117del)是幼年期引起高胰島素血癥、青年期發(fā)生糖耐量異常、中年期發(fā)展為糖尿病的失活性突變。
與引起PNDM的突變R201H、普通T2DM常見的變異E23K以及MODY突變C42R相似，功能獲得性突變(R27H和R192H)亦有降低ATP敏感性的作用，就IC50而言，由大至小依次為R201H>R192H> C42R>R27H>E23K，這與其相應(yīng)的糖尿病臨床表型一致，即嚴(yán)重的表型為PNDM，最輕微者為T2DM，居中者為早發(fā)T2DM或MODY。盡管這些數(shù)據(jù)提示KCNJ11突變存在一種強(qiáng)烈的基因型-表型相關(guān)關(guān)系，但這種相關(guān)是相對的，而不是絕對的[16]。激活突變患者使用磺脲類藥物或改用磺脲類藥物，失活突變的患者使用胰島素或改用胰島素，分別成功調(diào)控了血糖，實現(xiàn)了患者個體化的精準(zhǔn)醫(yī)療。
四、結(jié)語
近年來糖尿病的個體化醫(yī)療或精準(zhǔn)醫(yī)療已成為一個熱點(diǎn)。糖尿病患病率前所未有的增長，以及糖尿病治療方法在數(shù)量和組合方式的迅速增加，使強(qiáng)調(diào)以患者為中心的個體化治療的糖尿病治療指南成為必需[18]。MODY的治療取決于特定的致病基因即'病因選擇治療'。MODY雖占T2DM較少但卻有相當(dāng)?shù)谋壤?，臨床醫(yī)師應(yīng)注意25歲以前發(fā)病的非肥胖患者(肥胖不能排除MODY)是否為MODY，特別是那些有糖尿病家族史的患者。沒有臨床懷疑，醫(yī)師可能過度使用昂貴的藥物或者不適當(dāng)?shù)姆绞街委熯@些患者。因此，MODY的鑒別和治療具有潛在而巨大的經(jīng)濟(jì)學(xué)和社會學(xué)價值，需要精準(zhǔn)治療以使藥物副作用降至最低。
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