藥物代謝是通過(guò)生物轉(zhuǎn)化將藥物(通常是非極性分子)轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過(guò)人體的正常系統(tǒng)排泄至體外的過(guò)程；生物轉(zhuǎn)化是藥物在人體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化，也是人體對(duì)自身的一種保護(hù)機(jī)能。因此研究藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化，更能闡明藥理作用的特點(diǎn)、作用時(shí)程，結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變以及產(chǎn)生毒副作用的原因。
藥物的生物轉(zhuǎn)化通常分為二相：第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化(Phase Ⅰ)，也稱(chēng)為藥物的官能團(tuán)化反應(yīng)，是體內(nèi)的酶對(duì)藥物分子進(jìn)行的氧化、還原、水解、羥基化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基、氨基等。
第Ⅱ相生物結(jié)合(Phase Ⅱ)，是將第Ⅰ相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。但是也有藥物經(jīng)第Ⅰ相反應(yīng)后，無(wú)需進(jìn)行第Ⅱ相的結(jié)合反應(yīng)，即排出體外。其中第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)對(duì)藥物在體內(nèi)的活性影響最大。
一、藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律
1.含芳環(huán)、烯烴、炔烴類(lèi)、飽和烴類(lèi)藥物第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律
（1）含芳環(huán)的藥物
①含芳環(huán)的藥物主要發(fā)生氧化代謝：在體內(nèi)肝臟CYP 450酶系催化下，首先將芳香化合物氧化成環(huán)氧化合物，然后在質(zhì)子的催化下會(huì)發(fā)生重排生成酚，或被環(huán)氧化物水解酶水解生成二羥基化合物。
②含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚的代謝產(chǎn)物為主：如果藥物分子中含有兩個(gè)芳環(huán)時(shí)，一般只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。如苯妥英在體內(nèi)代謝后生成羥基苯妥英失去生物活性。
而保泰松在體內(nèi)經(jīng)代謝后生成羥布宗，抗炎作用比保泰松強(qiáng)而毒副作用比保泰松低，這是藥物經(jīng)代謝后活化的例子。含強(qiáng)吸電子取代基的芳環(huán)藥物則不發(fā)生芳環(huán)的氧化代謝。
(2)烯烴和炔烴的藥物
烯烴類(lèi)藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者是和體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等反應(yīng)進(jìn)行烷基化，而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。例如抗驚厥藥物卡馬西平炔烴類(lèi)反應(yīng)活性比烯烴大，被酶催化氧化速度也比烯烴快。
若炔鍵的碳原子是端基碳原子，則形成烯酮中間體，該烯酮可能被水解成生羧酸，也可能和蛋白質(zhì)進(jìn)行親核性烷基化反應(yīng)；若炔鍵的碳原子是非端基碳原子，則炔烴化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子發(fā)生N-烷基化反應(yīng)。這種反應(yīng)使酶不可逆的去活化。如甾體化合物炔雌醇則會(huì)發(fā)生這類(lèi)酶去活化作用。
(3)含飽和碳原子的藥物
長(zhǎng)碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧基稱(chēng)為ω-氧化；氧化還會(huì)發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳上，稱(chēng)ω-1氧化。如抗癲癇藥丙戊酸鈉，經(jīng)ω-氧化生成ω-羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經(jīng)ω-1氧化生成2-丙基-4-羥基戊酸鈉。
處于芳環(huán)和芳雜環(huán)的芐位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成芐醇或烯丙醇。對(duì)于伯醇會(huì)進(jìn)一步脫氫氧化生成羧酸；仲醇會(huì)進(jìn)一步氧化生成酮。
2.含鹵素的藥物第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律
許多藥物是含鹵素的烴類(lèi)如全身麻醉藥，增塑劑、殺蟲(chóng)劑等，這些鹵代烴在體內(nèi)經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過(guò)程。
在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽形成硫醚氨酸結(jié)合物代謝排出體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)進(jìn)行代謝。在代謝過(guò)程中，鹵代烴生成一些活性的中間體，會(huì)和一些組織蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。
氧化脫鹵素反應(yīng)是許多鹵代烴的常見(jiàn)的代謝途徑。CYP 450酶系催化氧化鹵代烴生成過(guò)渡態(tài)的偕鹵醇，然后再消除鹵氫酸得到羰基化合物(醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物)。生成酰氯或羰酰氯中間體活性更強(qiáng)，或水解生成無(wú)毒的碳酸和氯離子；或和組織中蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性?？股芈让顾刂械亩纫阴；鶄?cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能對(duì)CYP 450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生酰化，是產(chǎn)生毒性的主要根源。
3.含氮原子(胺類(lèi)、含硝基)藥物第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律
胺類(lèi)藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個(gè)部位，一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N-脫烷基化和脫胺反應(yīng)；另一是發(fā)生N-氧化反應(yīng)。
N-脫烷基和氧化脫胺是一個(gè)氧化過(guò)程的兩個(gè)不同方面，本質(zhì)上都是碳-氮鍵的斷裂，條件是與氮原子相連的烷基碳上應(yīng)有氫原子(即α-氫原子)，該α-氫原子被氧化成羥基，生成的α-羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會(huì)發(fā)生自動(dòng)裂解。
叔胺和仲胺氧化代謝后產(chǎn)生兩種以上產(chǎn)物，而伯胺代謝后，只有一種產(chǎn)物。
一般來(lái)說(shuō)，胺類(lèi)藥物在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的N－氧化物主要是叔胺和含氮芳雜環(huán)，而伯胺和仲胺類(lèi)藥物的這種代謝通常比較少。伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)中如果無(wú)α-氫原子，則氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物。酰胺類(lèi)化合物的氧化代謝也與之相似。
胺類(lèi)化合物N-脫烷基化的基團(tuán)通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他α-氫的基團(tuán)。取代基的體積越小，越容易脫去。對(duì)于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脫烷基化反應(yīng)速度比仲胺快，這是與他們之間的脂溶性有關(guān)。如利多卡因的代謝，脫第一個(gè)乙基比脫第二個(gè)乙基容易。利多卡因在進(jìn)入血腦屏障后產(chǎn)生的脫乙基化代謝產(chǎn)物會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。
4.含氧原子(醚類(lèi)、醇類(lèi)和羧酸類(lèi)、酮類(lèi))藥物第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律
（1）醚類(lèi)藥物
醚類(lèi)藥物在肝臟微粒體混合功能酶的催化下，進(jìn)行氧化O-脫烷基化反應(yīng)，生成醇或酚，以及羰基化合物。
藥物分子中醚的基團(tuán)大部分是芳香醚，如可待因，維拉帕米，多巴胺，非那西汀等。例如鎮(zhèn)咳藥可待因在體內(nèi)約有10%的藥物經(jīng)O-脫甲基后生成嗎啡，長(zhǎng)期和大量服用可待因也會(huì)產(chǎn)生成癮性的不良后果。非甾體抗炎藥吲哚美辛在體內(nèi)約有50%經(jīng)O-脫甲基代謝，生成無(wú)活性的化合物。O-脫烷基化反應(yīng)的速度和烷基鏈長(zhǎng)度及分支有關(guān)，鏈越長(zhǎng)，分支越多，O-脫烷基化速度越慢。較長(zhǎng)的碳鏈還會(huì)發(fā)生ω-和ω-1氧化。
（2）醇類(lèi)和羧酸類(lèi)藥物
含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進(jìn)一步氧化生成羧酸。
仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后直接排出體外。
催化伯醇氧化生成醛的醇脫氫酶是雙功能酶，即能催化伯醇氧化生成醛，也會(huì)催化醛還原生成醇。該反應(yīng)的平衡和pH有關(guān)，在較高pH(約pH 10)條件下有利于醇的氧化；在較低pH(約pH 7)條件下有利于醛的還原。在生理pH的條件應(yīng)有利于醛的還原。在體內(nèi)醛幾乎全部氧化生成羧酸，僅有很少一部分醛被還原生成醇。
實(shí)際很少有含醛基的藥物。只有伯醇和伯胺經(jīng)代謝后生成醛是這些藥物產(chǎn)生毒性的根源。處于芐位的甲基也可經(jīng)氧化生成醇、醛、羧酸的代謝途徑。如非甾體抗炎藥甲芬那酸經(jīng)代謝生成相應(yīng)的羧酸代謝物。
（3）酮類(lèi)藥物
酮類(lèi)藥物在酶的催化下經(jīng)代謝生成相應(yīng)的仲醇。由于藥物結(jié)構(gòu)中的酮絕大多數(shù)是不對(duì)稱(chēng)酮，還原后得到的醇的結(jié)構(gòu)中往往會(huì)引入新的手性碳原子，而產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體，而體內(nèi)酶的催化反應(yīng)通常具有立體選擇性。如鎮(zhèn)痛藥S-(+)-美沙酮經(jīng)代謝后生成3S,6S-α-(-)-美沙醇（具活性）。
5.含硫原子的硫醚S-脫烷基、硫醚S-氧化反應(yīng)、硫羰基化合物的氧化脫硫代謝、亞砜類(lèi)藥物代謝的規(guī)律
含硫原子的藥物主要有硫醚、含硫羰基化合物、亞砜和砜類(lèi)。其中硫醚類(lèi)藥物主要經(jīng)歷S-脫烷基和S-的氧化；含硫的羰基化合物會(huì)發(fā)生氧化脫硫代謝；亞砜類(lèi)藥物則可能經(jīng)過(guò)氧化成砜或還原成硫醚。
（1）硫醚的S-脫烷基
芳香或脂肪族的硫醚通常在酶的作用下，經(jīng)氧化S-脫烷基生成硫醚和羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物6-甲基巰嘌呤經(jīng)氧化代謝脫S-甲基得6-巰基嘌呤。
（2）硫醚的S-氧化反應(yīng)
硫醚類(lèi)藥物除發(fā)生氧化脫S-烷基代謝外，還會(huì)在黃素單加氧酶或CYP 450酶的作用下，氧化生成亞砜，亞砜還會(huì)被進(jìn)一步氧化生成砜。如驅(qū)蟲(chóng)藥阿苯噠唑經(jīng)氧化代謝分別生成亞砜化合物，其生物活性均比氧化代謝前提高，發(fā)揮驅(qū)蟲(chóng)作用。
（3）含硫羰基化合物的氧化脫硫代謝
氧化脫硫反應(yīng)主要是指對(duì)碳-硫雙鍵 (C=S) 和磷-硫雙鍵(P=S)的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳-氧雙鍵(C=O)和磷-氧雙鍵(P=O)。
硫羰基化合物通常見(jiàn)于硫代酰胺和硫脲的代謝。如硫噴妥經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥，使脂溶性下降，作用強(qiáng)度有所減弱?？鼓[瘤藥物塞替派在體內(nèi)可被脫硫代謝生成另一個(gè)抗腫瘤藥物替哌。
（4）亞砜類(lèi)藥物的代謝
亞砜類(lèi)藥物則可能經(jīng)過(guò)氧化成砜或還原成硫醚。例如非甾體抗炎藥舒林酸，屬前體藥物，體外無(wú)效，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)還原代謝生成硫醚類(lèi)活性代謝物發(fā)揮作用，減少了對(duì)胃腸道刺激的副作用。舒林酸的另一條代謝途徑是氧化生成砜類(lèi)無(wú)活性的代謝物。
6.酯和酰胺類(lèi)藥物第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律
酯和酰胺類(lèi)藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑為水解代謝，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成酸及醇或胺。
酯和酰胺藥物的水解反應(yīng)可以在酯酶和酰胺酶的催化下進(jìn)行，也可以在體內(nèi)酸或堿的催化下進(jìn)行非酶的水解。
局部麻醉藥普魯卡因在體內(nèi)代謝時(shí)絕大部分迅速被水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，而很快失去局部麻醉作用。酰胺和酯相比，酰胺比酯更穩(wěn)定而難以水解。如和普魯卡因相比，抗心律失常藥普魯卡因胺在體內(nèi)水解速度較慢，約60%的藥物以原形從尿中排出。
酰胺也可被N-氧化為羥胺，致癌毒性比較高。已淘汰的藥物非那西汀的毒性就是由于產(chǎn)生N-羥基化代謝產(chǎn)物所引起的。
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