甘露醇試驗(yàn)是一種易于操作、安全、標(biāo)準(zhǔn)的支氣管激發(fā)試驗(yàn)，臨床上用于哮喘診斷。其敏感度中等，能發(fā)現(xiàn)大約60%的哮喘患者。
因此，試驗(yàn)結(jié)果陰性時(shí)不能排除哮喘。甘露醇試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)是特異性高，對(duì)有癥狀的疑似哮喘患者而言，甘露醇試驗(yàn)陽性提示哮喘可能性高，且存在氣道炎癥，對(duì)于患者的抗炎治療非常有幫助。
本綜述介紹了目前甘露醇在臨床上或臨床試驗(yàn)中使用的相關(guān)知識(shí)，并針對(duì)該試驗(yàn)的有效性等突出問題進(jìn)行討論。
概述
哮喘是少年兒童和青年人最常見的慢性肺部疾病，發(fā)病率較高。因?yàn)橄∏橐追磸?fù)，很多患者就診時(shí)肺功能往往正常。
對(duì)于這部分患者而言，有必要進(jìn)一步檢查以明確診斷。支氣管激發(fā)試驗(yàn)可用來檢測(cè)那些有癥狀但肺功能正常的疑似哮喘患者。
多年來，人們發(fā)展了多種支氣管激發(fā)試驗(yàn)，但大多數(shù)試驗(yàn)的設(shè)備及校準(zhǔn)要求高，且僅能夠在有三級(jí)專業(yè)設(shè)置的地方實(shí)施。
甘露醇試驗(yàn)則較為人性化、安全、可重復(fù)性好，對(duì)支氣管激發(fā)試驗(yàn)的廣泛使用起到了促進(jìn)作用一個(gè)明確的優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)便，準(zhǔn)備工作少且無需校準(zhǔn)，這使得現(xiàn)在很多診所也能夠開展支氣管激發(fā)試驗(yàn)。
而這之前，即使檢測(cè)可使患者獲益，他們也無法對(duì)患者進(jìn)行檢測(cè)。
但甘露醇試驗(yàn)的敏感度約只能識(shí)別60%的哮喘患者，這可能是個(gè)問題，因?yàn)楹芏嗯R床醫(yī)生習(xí)慣把激發(fā)試驗(yàn)陰性作為哮喘的排除手段，同時(shí)這可能會(huì)導(dǎo)致哮喘的診斷不足。
而甘露醇試驗(yàn)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是特異性高，通過刺激氣道的炎癥細(xì)胞，促使支氣管收縮介質(zhì)釋放，并作用于氣道平滑肌。
嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥程度與對(duì)甘露醇的反應(yīng)密切相關(guān)。因此，試驗(yàn)陽性高度提示哮喘，極少數(shù)非哮喘患者也有反應(yīng)，但這與直接激發(fā)試驗(yàn)（比如乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)）明顯不同，后者中很多非哮喘患者常有陽性結(jié)果。
考慮到甘露醇試驗(yàn)特異性高，試驗(yàn)陽性對(duì)于發(fā)現(xiàn)病情處于顯著活動(dòng)期的哮喘患者是有幫助的，這部分患者需要規(guī)律抗炎治療，而試驗(yàn)陰性可能提示病情活動(dòng)度低，無需抗炎治療。
盡管甘露醇試驗(yàn)使用地越來越多，但仍有許多未解決的重要問題，比如關(guān)于甘露醇的最佳利用及試驗(yàn)的解釋說明等。
下面介紹目前臨床上或臨床試驗(yàn)中甘露醇試驗(yàn)有效性的知識(shí)，并討論與該試驗(yàn)最佳使用相關(guān)的突出問題。
甘露醇試驗(yàn)作用機(jī)制
甘露醇試驗(yàn)是一種間接支氣管激發(fā)試驗(yàn)，與其他間接激發(fā)試驗(yàn)如運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)、一磷酸腺苷吸入激發(fā)試驗(yàn)、高滲鹽水吸入激發(fā)試驗(yàn)等相似，均通過誘導(dǎo)氣道炎癥細(xì)胞釋放支氣管收縮介質(zhì)，間接作用于氣道平滑肌。
相反，直接激發(fā)試驗(yàn)（比如組織胺或乙酰膽堿激發(fā)）則直接作用于氣道平滑肌的毒蕈堿受體，不管氣道有無炎癥，均可引起平滑肌收縮和支氣管痙攣。
甘露醇是一種糖醇[C6H8(OH6)]，不易被機(jī)體吸收。受試者吸入甘露醇時(shí)，其可停留在氣道表面，增加局部滲透濃度。為保持細(xì)胞內(nèi)外滲透壓平 衡，細(xì)胞內(nèi)水分移出氣道，引起細(xì)胞收縮。
這一鈣離子依賴過程可引發(fā)炎癥細(xì)胞釋放支氣管收縮介質(zhì)（比如組胺、前列腺素類、白三烯），最終導(dǎo)致哮喘患者氣道平滑肌收縮。
對(duì)吸入甘露醇做出反應(yīng)過程中，肥大細(xì)胞扮演了重要角色。甘露醇激發(fā)試驗(yàn)后，尿液中代謝物的濃度（白三烯E4、列腺素D2）和肥大細(xì)胞標(biāo)志物（α9β11-PGF2）水平顯著升高，且奈多羅米鈉（一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定）可降低機(jī)體對(duì)吸入甘露醇的反應(yīng)，其可能的機(jī)制是抑制肥大細(xì)胞釋放前列腺素D2。
甘露醇試驗(yàn)實(shí)施方案及說明
干燥的甘露醇制成微粒大小可吸入的干粉，封裝后通過吸入器給藥。
甘露醇支氣管激發(fā)試驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)包括一個(gè)手持式干粉吸入裝置和19粒含有甘露醇干粉的膠囊。根據(jù)氣道高反應(yīng)性的有無，該試驗(yàn)所需時(shí)間為3-31分鐘 （平均17分鐘）。蓄積試驗(yàn)過程中需要增加氣道滲透濃度以便引發(fā)炎癥介質(zhì)釋放，從而導(dǎo)致支氣管痙攣。試驗(yàn)過程中應(yīng)避免任何延誤，超過35 分鐘的試驗(yàn)應(yīng)作廢。
出于安全考慮，當(dāng)?shù)谝幻胗昧魵馊莘e（FEV1）占預(yù)計(jì)值比<70%時(shí)，不應(yīng)實(shí)施甘露醇激發(fā)試驗(yàn)，以免造成支氣管過度痙攣。吸入甘露醇試驗(yàn)可代替運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)用于6歲以上的兒童。
鑒于很多藥物能夠影響甘露醇試驗(yàn)的結(jié)果，所以試驗(yàn)前應(yīng)停止使用。
甘露醇試驗(yàn)有標(biāo)準(zhǔn)化的操作方案，試驗(yàn)用試劑盒中有吸入器和膠囊（含有吸入用甘露醇粉），每劑量吸入60秒后測(cè)量?jī)纱蜦EV1。
患者FEV1>70%預(yù)計(jì)值方可進(jìn)行測(cè)試，并確保測(cè)試之前患者沒有使用支氣管擴(kuò)張劑或抗組胺藥物。
試驗(yàn)必須在35分鐘之內(nèi)完成，超出這個(gè)時(shí)間限制可能會(huì)得出假陰性結(jié)果。
進(jìn)行試驗(yàn)前6小時(shí)不要吸煙、當(dāng)天不要進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)。吸入糖皮質(zhì)激素可降低機(jī)體對(duì)吸入甘露醇的反應(yīng)，很大可能是因?yàn)榉蚀蠹?xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞減少后導(dǎo)致能引發(fā)平滑肌收縮的介質(zhì)減少。
白三烯受體拮抗劑孟魯司特的數(shù)據(jù)也表明，在使用孟魯司特鈉后，甘露醇試驗(yàn)恢復(fù)時(shí)間縮短，但機(jī)體對(duì)吸入甘露醇的敏感性并未降低。
尚未有呼吸系統(tǒng)感染影響機(jī)體對(duì)甘露醇反應(yīng)的研究，但人們認(rèn)為在下呼吸道感染后6周內(nèi)不宜行甘露醇試驗(yàn)，因?yàn)檫@段時(shí)間內(nèi)氣道反應(yīng)性可能是升高的。
試驗(yàn)初始時(shí)，吸入空膠囊（0mg甘露醇）。每一次劑量吸入后都重復(fù)測(cè)量FEV1（使用兩次可重復(fù)測(cè)量FEV1值的最高值），空膠囊吸入后的FEV1值作為基線值，與接下來的FEV1值對(duì)比。
逐漸增加吸入甘露醇的劑量（5、10、20、40、2*40、4*40、4*40、4*40mg），直至基線FEV1值下降15%，或連續(xù)兩個(gè)劑量后FEV1值下降10%，或蓄積劑量已達(dá)到總量635mg。
該試驗(yàn)只需1個(gè)肺活量計(jì)便可完成，無需其他醫(yī)療設(shè)備。
PD15表示使基線FEV1下降15%所需的甘露醇劑量，描述了機(jī)體對(duì)甘露醇的敏感性?？捎糜诳偨Y(jié)試驗(yàn)結(jié)果。另外一個(gè)報(bào)告甘露醇試驗(yàn)的方法是甘露醇反應(yīng)度，稱為反應(yīng)劑量比率（RDR），以FEV1的下降率/甘露醇劑量的比值來計(jì)算。
例如，一受試者在累積使用635mg甘露醇后其FEV1較基線值下降了15%，那么其PD15是635mg，而RDR為0.024%（FEV1下降值/甘露醇劑量=15%/635mg）。
使用RDR值的好處是為試驗(yàn)陰性的受試者提供了對(duì)甘露醇反應(yīng)的量化指標(biāo)，F(xiàn)EV1下降低于15%為陰性。
吸入甘露醇后最常見的不良反應(yīng)是咳嗽。在一項(xiàng)納入2005名受試者的甘露醇激發(fā)試驗(yàn)相關(guān)III期臨床試驗(yàn)中，對(duì)甘露醇與高滲鹽水進(jìn)行比較，甘露醇試驗(yàn)組83%的受試者發(fā)生咳嗽，而高滲鹽水試驗(yàn)組發(fā)生率為73.5%。
甘露醇激發(fā)試驗(yàn)組的嚴(yán)重咳嗽（嚴(yán)重到停止試驗(yàn)）發(fā)生率僅有1.3%。
部分患者發(fā)生咳嗽或頭痛等不良反應(yīng)，且無法重復(fù)試驗(yàn)。但是，在使用甘露醇試驗(yàn)監(jiān)測(cè)哮喘病情的STAMINA研究中，沒有患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而退出研究，表明甘露醇試驗(yàn)還是可以在大多數(shù)患者身上重復(fù)實(shí)施的。
試驗(yàn)開始當(dāng)天最常見的不良反應(yīng)是頭痛（6.1%），其次是咽痛（2.6%）和咳嗽（1.3%）。在試驗(yàn)7天內(nèi)，頭痛是兩組最常見的不良反應(yīng)（甘露醇組12.4%，高滲鹽水組14.5%）。
通常來說，甘露醇試驗(yàn)是安全的，在III期臨床研究中，沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。
在一項(xiàng)納入592名受試者的III期臨床試驗(yàn)中，哮喘組FEV1平均下降21.0%，非哮喘組平均下降5.5%。
592名受試者中，僅有14名FEV1下降超過30%。大多數(shù)受試者的FEV1值可在60分鐘內(nèi)自發(fā)恢復(fù)到基線值的95%，無需藥物干預(yù)，但如果試驗(yàn)過后即刻給予β2受體激動(dòng)劑則可使 FEV1在20分鐘內(nèi)完全恢復(fù)。
甘露醇試驗(yàn)結(jié)果解析
甘露醇試驗(yàn)陽性是指較基線FEV1值下降15%（與吸入0mg膠囊以后測(cè)量到的FEV1值比較）。在年輕健康受試者中，最高反應(yīng)觀察值為10%，所以也有學(xué)者認(rèn)為下降10%可作為陽性反應(yīng)的臨界值。
然而，需要指出的是，少數(shù)研究表明，受試者可能對(duì)試驗(yàn)有不正常反應(yīng)，比如受試者有慢性咳嗽或其他非特異性呼吸道癥狀，近期有肺部感染或受試者吸煙等，這部分受試者中，26%試驗(yàn)結(jié)果為陽性，吸煙受試者在戒煙后其甘露醇反應(yīng)可恢復(fù)正常。
這一觀察結(jié)果提示了其他類型氣道炎癥也可導(dǎo)致對(duì)甘露醇反應(yīng)增高。在解釋甘露醇試驗(yàn)結(jié)果過程中，應(yīng)該考慮到其他非特異性氣道炎癥的可能性，比如吸煙、近期肺部感染等。
如果使用甘露醇試驗(yàn)作為臨床試驗(yàn)中一種衡量哮喘控制程度的方法，則在重復(fù)試驗(yàn)時(shí)，如果受試者對(duì)甘露醇的反應(yīng)隨著劑量加倍而有所不同，則本次試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)作廢。
因此，對(duì)甘露醇有輕度氣道高反應(yīng)性的哮喘患者而言，其對(duì)甘露醇試驗(yàn)的反應(yīng)可能在陰性和陽性之間自發(fā)性改變。鑒于此，把吸入甘露醇劑量310mg作為界限納入陽性標(biāo)準(zhǔn)是值得推薦的。
診斷和監(jiān)測(cè)哮喘
哮喘的診斷過程包括三大主要部分：明確診斷（是哮喘嗎）、確定治療（病是否需要規(guī)律抗炎治療）、預(yù)測(cè)療效（治療對(duì)病人是否有幫助）。
一旦治療開始，評(píng)估療效很重要（哮喘控制改善了嗎），還要判斷是否需要進(jìn)一步調(diào)整治療（是維持、升高還是降低治療級(jí)別）。
所有這些問題都需要一個(gè)有效的、可重復(fù)的、能夠反映潛在疾病過程和判斷預(yù)后的病情指標(biāo)來解決。雖然僅憑癥狀便可做出哮喘診斷，但強(qiáng)烈推薦進(jìn)行客觀試驗(yàn)以便確診，避免誤診。
對(duì)大多數(shù)患者而言，哮喘是一種伴隨終身的慢性疾病，且一旦診斷為哮喘，便會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生很多消極影響。尤其是對(duì)年輕患者，因?yàn)樗麄儾荒芟窠】等艘粯涌梢韵碛型暾慕】当ｋU(xiǎn)和獲得穩(wěn)定的就業(yè)機(jī)會(huì)。
同時(shí)，很多國家的哮喘患者診療不足，對(duì)患者本身健康狀況和社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響都很大。
由于哮喘易反復(fù)，確診較為困難，很多患者在就診時(shí)其肺功能正常或接近正常。因此，肺量測(cè)定法（包含可逆性試驗(yàn)）對(duì)哮喘診斷的敏感性較低，不能據(jù)此排除哮喘。
如果患者肺功能正常，那么下一步要做的就是支氣管激發(fā)試驗(yàn)。
GINA 哮喘管理指南建議把癥狀、肺功能、癥狀緩解藥物的使用三者結(jié)合起來綜合評(píng)估哮喘的控制情況。由于很多哮喘患者的肺功能正常，因此很大程度上需要依靠哮喘控制的主觀衡量指標(biāo)來調(diào)整治療。
這種情況下，推薦增加其他客觀哮喘控制指標(biāo)（如氣道高反應(yīng)性）。但現(xiàn)行評(píng)價(jià)哮喘控制的方法并沒有包含這些客觀指標(biāo)，沒能做到有效利用。
甘露醇試驗(yàn)作為哮喘管理手段是有優(yōu)勢(shì)的，因?yàn)榛颊邔?duì)試驗(yàn)的反應(yīng)情況可反映出氣道炎癥的控制程度，而后者與哮喘控制程度有關(guān)，該試驗(yàn)還可預(yù)測(cè)降低激素劑量后哮喘的惡化情況。
此外，由于甘露醇試驗(yàn)可模擬運(yùn)動(dòng)時(shí)氣道水分丟失所造成的生理刺激，所以它非常適合評(píng)估運(yùn)動(dòng)相關(guān)癥狀和對(duì)申請(qǐng)某些有體力要求的職業(yè)（如軍人、警察）人員進(jìn)行篩選。
下面將繼續(xù)討論甘露醇試驗(yàn)用于哮喘診斷、評(píng)估哮喘控制、預(yù)測(cè)機(jī)體對(duì)治療的反應(yīng)和調(diào)整哮喘治療的有效性。
甘露醇試驗(yàn)對(duì)哮喘診斷的有效性
很多確診或疑似哮喘診斷的成人或兒童研究表明，甘露醇試驗(yàn)對(duì)哮喘診斷具有有效性。甘露醇試驗(yàn)對(duì)哮喘診斷的敏感性取決于這些研究當(dāng)中哮喘的定義。
哮喘作為一個(gè)臨床診斷，由呼吸?？漆t(yī)生根據(jù)患者癥狀和肺功能做出診斷，甘露醇試驗(yàn)在成人患者中的敏感性為55%-59%，兒童患者中為43%-44%。
很多關(guān)于成人和兒童的研究對(duì)甘露醇試驗(yàn)的敏感性和特異性做了檢驗(yàn)?？傮w上這些研究均表明甘露醇試驗(yàn)在哮喘的診斷中具有中等敏感性，而特異性較高。
但當(dāng)哮喘診斷建立在有哮喘癥狀和支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性（其他刺激如運(yùn)動(dòng)或乙酰膽堿激發(fā)）時(shí)，根據(jù)人群測(cè)試結(jié)果顯示，其敏感性可提高到60%-90%。
這反映出哮喘的臨床診斷囊括了更多患者，一些更為輕微的哮喘患者可能不存在氣道高反應(yīng)性。
吸入激素治療可以降低患者對(duì)甘露醇試驗(yàn)的反應(yīng)，因此，這類哮喘患者對(duì)甘露醇試驗(yàn)敏感性較低，Brannan等人報(bào)告為51%。
因?yàn)楦事洞际峭ㄟ^刺激氣道炎癥細(xì)胞來發(fā)揮作用，所以患者對(duì)甘露醇的反應(yīng)性取決于氣道炎癥活動(dòng)的程度，因此，該試驗(yàn)的特異性很高，很少有非哮喘患者出現(xiàn)陽性結(jié)果。
雖然仍缺乏受試者具有臨床代表意義（有疑似哮喘呼吸道癥狀）的大型臨床研究，但目前的證據(jù)認(rèn)為甘露醇試驗(yàn)陽性高度提示哮喘診斷。
相比較而言，乙酰膽堿或組胺試驗(yàn)都是直接激發(fā)試驗(yàn)，激發(fā)物直接作用于氣道平滑肌受體，這些激發(fā)試驗(yàn)特異性較低，非哮喘患者也可呈陽性，包括無癥狀受試者和具有非特異性呼吸道癥狀（比如咳嗽或鼻炎）的患者。
對(duì)于這部分患者，解釋其直接激發(fā)試驗(yàn)陽性結(jié)果較為困難，且對(duì)于預(yù)測(cè)患者對(duì)治療的反應(yīng)也無太大臨床意義。
此外，人們一直在探討，究竟直接激發(fā)試驗(yàn)是否可作為一個(gè)診斷哮喘的敏感性手段。在一項(xiàng)關(guān)于甘露醇試驗(yàn)的大型III期臨床試驗(yàn)中，對(duì)甘露醇與乙酰膽堿試驗(yàn)對(duì)疑似哮喘患者診斷的有效性進(jìn)行了比較。
有趣的是，與甘露醇試驗(yàn)相比，乙酰膽堿試驗(yàn)對(duì)發(fā)現(xiàn)哮喘的敏感性稍低（51%vs55%）。
該臨床試驗(yàn)是目前為止最大的、且嚴(yán)格按照GCP標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表明乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)的敏感性并沒有先前認(rèn)為的那么高。這個(gè)發(fā)現(xiàn)或許對(duì)評(píng)估疑似哮喘策略產(chǎn)生重要影響。
甘露醇試驗(yàn)的敏感性較低，故不能據(jù)此排除哮喘診斷，但其特異性較高，所以是發(fā)現(xiàn)有氣道炎癥哮喘患者（對(duì)激素治療有反應(yīng)）的較好手段。最近對(duì)慢性阻塞性肺疾病的研究結(jié)果也支持這個(gè)觀點(diǎn)。
該研究結(jié)果認(rèn)為：甘露醇試驗(yàn)陽性提示患者對(duì)吸入激素治療有反應(yīng)，經(jīng)吸入激素治療后患者生活質(zhì)量改善，氣道高反應(yīng)性降低。
甘露醇試驗(yàn)?zāi)M了運(yùn)動(dòng)過程中氣道水分丟失對(duì)氣道造成的生理刺激。因此，該試驗(yàn)在發(fā)現(xiàn)有運(yùn)動(dòng)相關(guān)癥狀患者的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)支氣管痙攣（EIB）中起重要作用.
而且研究已經(jīng)表明，甘露醇試驗(yàn)在對(duì)有身體素質(zhì)要求的職業(yè)（比如優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)員、消防員、軍人）中發(fā)現(xiàn)EIB和哮喘個(gè)體的敏感性較高。
因此，在申請(qǐng)進(jìn)入軍隊(duì)或警察部門時(shí)，常使用甘露醇試驗(yàn)排除有明顯運(yùn)動(dòng)誘發(fā)支氣管收縮的個(gè)體，且該試驗(yàn)在這些場(chǎng)合上用得更頻繁。
當(dāng)前，甘露醇試驗(yàn)在哮喘診斷中扮演的角色需進(jìn)一步明確，而且需要在具有代表性的、非選擇的疑似哮喘人群中與其他標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比。
目前尚未清楚如何在哮喘診斷策略中更好的利用甘露醇試驗(yàn)，僅在可逆性試驗(yàn)陰性的時(shí)候才做甘露醇激發(fā)試驗(yàn)嗎？甘露醇試驗(yàn)是肺功能正常患者的第一選擇嗎？什么時(shí)候選擇甘露醇試驗(yàn)而不選擇直接激發(fā)試驗(yàn)?zāi)兀ū热缫阴Ｄ憠A）？
當(dāng)為了確定哮喘診斷，以便著手規(guī)律的抗炎治療時(shí)，可行甘露醇試驗(yàn)。若陽性則強(qiáng)烈提示氣道高反應(yīng)性，后者與顯著氣道炎癥有關(guān)（見下表）。
當(dāng)哮喘診斷可能性較低，但為了排除哮喘診斷時(shí)，可進(jìn)行直接激發(fā)試驗(yàn)，若結(jié)果陰性則表明呼吸道癥狀并非由氣道高反應(yīng)性引起。
甘露醇試驗(yàn)通過刺激氣道炎癥細(xì)胞發(fā)揮作用，試驗(yàn)陽性提示哮喘診斷，且存在嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥。
甘露醇試驗(yàn)的敏感性中等，在控制良好或輕度哮喘患者或非嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者當(dāng)中可為陰性。
如果試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間超過35分鐘，或者試驗(yàn)之前進(jìn)行了劇烈運(yùn)動(dòng)，均可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果。吸煙或慢性咳嗽均可引起患者對(duì)甘露醇的反應(yīng)增高。
健康人行甘露醇試驗(yàn)，其FEV1下降值罕見高于10%。
甘露醇試驗(yàn)評(píng)估哮喘控制的有效性
哮喘控制情況的評(píng)估是哮喘管理的重要組成部分，它是治療決策的基礎(chǔ)，也是療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)。未控制的哮喘患者需要著手治療或升階梯治療，而控制良好則可能需要降階梯治療。
通常由癥狀頻率、癥狀緩解劑的使用、肺功能水平和急性加重等情況綜合評(píng)價(jià)哮喘控制情況。
但是，很多哮喘患者一些癥狀并未報(bào)告，而其他患者報(bào)告的如運(yùn)動(dòng)中氣短等癥狀又不足以反映哮喘控制的不足。
因此，對(duì)哮喘控制情況進(jìn)行客觀可靠的衡量很重要，在臨床上如此，在研究新的抗哮喘藥物的臨床試驗(yàn)上也應(yīng)該如此。
衡量哮喘控制情況必須反映其生理機(jī)制，如氣道炎癥和氣道收縮性，這些可提示哮喘的預(yù)后并預(yù)測(cè)患者對(duì)治療的反應(yīng)。
激發(fā)試驗(yàn)為陽性的哮喘患者往往提示哮喘控制不佳，因?yàn)槠錃獾姥装Y更為嚴(yán)重，呼氣流量峰值變異率更高，且哮喘癥狀多與生活質(zhì)量差相關(guān)。
甘露醇試驗(yàn)陽性提示嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥活躍，而陰性則提示氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多的可能性很小。
研究表明，82%的甘露醇試驗(yàn)陽性患者其呼氣一氧化氮（eNO）>20ppb。相比之下，無氣道高反應(yīng)性的患者中僅有15%超出這個(gè)數(shù)值。
此外，對(duì)甘露醇有反應(yīng)的患者中有56%痰液嗜酸性粒細(xì)胞>3%，70%痰嗜酸性粒細(xì)胞>1%。相比而言，對(duì)甘露醇無反應(yīng)的患者中，兩者均為0（Porsbjerg CEA 2008）。
27%的甘露醇無反應(yīng)者其PEF變異率>20%，而77%甘露醇反應(yīng)陽性者其PEF變異率>20%。
盡管甘露醇無反應(yīng)者的氣道嗜酸性粒細(xì)胞沒有增多，且PEF變異率>20%的患者較少，但其中54%的患者有持續(xù)性哮喘癥狀，而這在臨床上可能理解為哮喘控制不足，因?yàn)榕R床上僅憑癥狀和肺功能來評(píng)價(jià)哮喘控制情況。
與此同時(shí)，對(duì)甘露醇試驗(yàn)的反應(yīng)性與嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥活躍程度有關(guān)，后者可由痰嗜酸性粒細(xì)胞或呼出氣一氧化氮（eNO）來評(píng)估。
這表明可能隨著嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥活躍程度的增加，使基線FEV1下降15%所需的甘露醇劑量（PD15）將減少。
一項(xiàng)小樣本量研究認(rèn)為，患者對(duì)甘露醇試驗(yàn)的反應(yīng)與痰嗜酸性粒細(xì)胞無關(guān)。但該研究只納入了31名已經(jīng)接受吸入激素治療的哮喘患者，僅獲得19名患者的痰液，且這19名患者的氣道炎癥較為輕微。
目前需要開展更大型的研究來證實(shí)在相關(guān)患者群體中氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多與氣道高反應(yīng)性（甘露醇激發(fā)試驗(yàn)）之間的關(guān)系。甘露醇試驗(yàn)預(yù)測(cè)氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多的最佳界限值仍未明確。
對(duì)甘露醇試驗(yàn)的反應(yīng)可預(yù)示降低吸入激素劑量過程中哮喘有惡化可能。相反，也可能預(yù)示在增加吸入激素劑量后，患者氣道高反應(yīng)性（甘露醇試驗(yàn)）程度降低，急性加重次數(shù)減少。
盡管仍需更多證據(jù)支持，但這些研究結(jié)果均支持把甘露醇試驗(yàn)作為一個(gè)客觀的哮喘控制衡量指標(biāo)。
需要一項(xiàng)納入更多哮喘患者的臨床試驗(yàn)來確定氣道高反應(yīng)性（甘露醇試驗(yàn)）與哮喘控制指標(biāo)之間的關(guān)系，并由一系列臨床公認(rèn)數(shù)據(jù)對(duì)這些患者進(jìn)行前瞻性評(píng)估。
包括癥狀評(píng)分、速效β2受體激動(dòng)劑的使用情況、急性加重次數(shù)、峰流量變異率和氣道炎癥的衡量（比如eNO、痰嗜酸性粒細(xì)胞）。尤其是需要明確患者氣道高反應(yīng)性（甘露醇試驗(yàn)）的改變轉(zhuǎn)化成對(duì)哮喘預(yù)后有影響的最小臨床重要差異值。
甘露醇試驗(yàn)預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的有效性
哮喘患者甘露醇試驗(yàn)陽性預(yù)示著對(duì)吸入激素有反應(yīng)。Brannan等人發(fā)現(xiàn)，哮喘患者在吸入激素治療后，其氣道高反應(yīng)性（甘露醇試驗(yàn)）程度顯著下降。氣道高反應(yīng)性程度的降低與FEV1和癥狀的改善相關(guān)。
最近一項(xiàng)由Baraket等人開展的研究中， 22個(gè)甘露醇試驗(yàn)陽性的哮喘患者分別吸入低劑量 （11人）和高劑量（11人）丙酸氟替卡松治療。
兩組均甘露醇PD15均升高大約3倍劑量，同時(shí)ACQ（原文獻(xiàn)為AQLQ）評(píng)分也有顯著改善。
這些研究表明，經(jīng)過激素治療后，患者對(duì)甘露醇試驗(yàn)的反應(yīng)是可逆的，而且氣道對(duì)甘露醇高反應(yīng)性的改善與癥狀改善相關(guān)。
此外，氣道對(duì)甘露醇高反應(yīng)性程度的降低與eNO水平顯著降低有關(guān)，這表明氣道對(duì)甘露醇高反應(yīng)性程度的改善可以減輕嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥的程度。
這些觀察結(jié)果認(rèn)為，臨床上可用甘露醇試驗(yàn)陽性來預(yù)測(cè)哮喘患者對(duì)吸入激素治療的反應(yīng)，也可據(jù)此在臨床研究上篩選患者進(jìn)行抗炎治療。
問題是這些研究只納入了甘露醇試驗(yàn)陽性的哮喘患者。因此并不能很好地說明患者對(duì)甘露醇試驗(yàn)反應(yīng)性的改善是否是病情控制所必需的。
為了在哮喘管理中更好的運(yùn)用甘露醇試驗(yàn)，需進(jìn)一步臨床研究，納入更多的非選擇性分組的哮喘患者（不管患者對(duì)甘露醇是否有高反應(yīng)性）。
此外，甘露醇試驗(yàn)預(yù)測(cè)患者對(duì)抗炎治療反應(yīng)的有效性尚未與臨床上其他哮喘控制指標(biāo)相比較，比如癥狀評(píng)分，肺功能檢查（包括可逆性試驗(yàn)），呼氣流量峰流速（PEF）監(jiān)測(cè)和呼出氣一氧化氮含量（eNO）。
甘露醇試驗(yàn)監(jiān)測(cè)哮喘病情的有效性
迄今僅有一項(xiàng)臨床研究評(píng)估了甘露醇試驗(yàn)在哮喘病情監(jiān)測(cè)上的有效性， 即STAMINA研究。該研究納入了119名甘露醇試驗(yàn)陽性的哮喘患者，予吸入環(huán)索奈德治療，然后根據(jù)患者氣道高反應(yīng)性狀況，或根據(jù)患者癥狀、使用速效β2受體激動(dòng)劑情況、肺功能水平和PEF變異率等，每2個(gè)月增加劑量，該研究總共持續(xù)了12月。
實(shí)驗(yàn)組（氣道高反應(yīng)性治療組）每天給予較高劑量的環(huán)索奈德進(jìn)行治療（514μg VS 208μg），患者的氣道高反應(yīng)性程度顯著降低（1.56倍劑量，原文獻(xiàn)1.52），F(xiàn)eNO和血清ECP水平也降低，對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)性也降低，而對(duì)照組甘露醇的RDR（相對(duì)劑量反應(yīng)）并無減小。
該研究過程中，實(shí)驗(yàn)組（氣道高反應(yīng)性治療組）報(bào)告的哮喘癥狀、癥狀緩解劑的使用、輕度急性加重的次數(shù)（84% vs 115% ）均比對(duì)照組少，但兩組主要終點(diǎn)（嚴(yán)重急性加重的減少）并無明顯差異。
很大可能是因?yàn)楸狙芯考{入的多數(shù)是輕度哮喘患者，且該研究中每年每人總急性加重率僅有0.2次。
這些研究結(jié)果需要更大型的、納入更多嚴(yán)重哮喘患者的臨床研究來確認(rèn)，研究中根據(jù)患者的癥狀和對(duì)甘露醇?xì)獾栏叻磻?yīng)性的狀況來調(diào)整（增加或減少）吸入激素劑量，但上述研究結(jié)果足以表明甘露醇試驗(yàn)可作為一個(gè)監(jiān)測(cè)哮喘病情的手段。
結(jié)論
甘露醇試驗(yàn)是第一個(gè)被衛(wèi)生當(dāng)局批準(zhǔn)用于臨床診斷哮喘的支氣管激發(fā)試驗(yàn)，該試驗(yàn)在很多國家可作為商業(yè)用途，包括歐洲、美國、澳大利亞和很多亞洲國家，其主要實(shí)踐優(yōu)點(diǎn)是僅需要一個(gè)肺活量計(jì)就可進(jìn)行測(cè)試，這也促進(jìn)了該試驗(yàn)的廣泛使用。
甘露醇試驗(yàn)的臨床優(yōu)點(diǎn)是它可以發(fā)現(xiàn)患者的氣道高反應(yīng)性，后者是由嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥所造成，因此，試驗(yàn)陽性提示哮喘控制不足和預(yù)測(cè)對(duì)抗炎治療有反應(yīng)。
反之，試驗(yàn)陰性提示哮喘控制良好，嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥存在可能性較低，且不易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)支氣管痙攣。
所以，試驗(yàn)陰性提示可能無需抗炎治療，或者降低抗炎治療強(qiáng)度。但仍需進(jìn)一步研究甘露醇試驗(yàn)在哮喘治療上的指導(dǎo)作用，且需要明確在哮喘管理體系中如何更好地把甘露醇試驗(yàn)與其他哮喘控制指標(biāo)（比如eNO）聯(lián)合運(yùn)用。
專家評(píng)論
甘露醇試驗(yàn)的發(fā)展使得這項(xiàng)安全且重復(fù)性好的支氣管激發(fā)試驗(yàn)在臨床上廣泛使用。甘露醇試驗(yàn)的明確優(yōu)勢(shì)在于操作簡(jiǎn)便，準(zhǔn)備工作少，且無需校準(zhǔn)。
較為常見的不良反應(yīng)是咳嗽，但大多數(shù)患者能順利完成測(cè)試，且沒有報(bào)道有嚴(yán)重不良事件。這表明該試驗(yàn)使用較安全，即使在醫(yī)院外的私人診所也能開展。
實(shí)際上，已經(jīng)有很多私人診所在開展該試驗(yàn)，而在這之前，這些診所都是不能開展支氣管激發(fā)試驗(yàn)的。甘露醇試驗(yàn)更進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)是有標(biāo)準(zhǔn)化的操作方案，這有利于對(duì)比不同診所之間的試驗(yàn)結(jié)果，而且該試驗(yàn)也是臨床試驗(yàn)中評(píng)估氣道高反應(yīng)性的理想工具。
隨著甘露醇試驗(yàn)在臨床上使用增多，有必要對(duì)諸如該試驗(yàn)如何最好地用于哮喘診斷、評(píng)估哮喘控制情況和調(diào)整治療等問題做進(jìn)一步驗(yàn)證。
未來五年
甘露醇試驗(yàn)的使用將會(huì)越來越廣泛，而且將會(huì)成為臨床上診斷哮喘的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試。由于本試驗(yàn)有標(biāo)準(zhǔn)化的操作方案，所以不同診所不同國家的試驗(yàn)結(jié)果均有比較價(jià)值，而這可能是該試驗(yàn)在未來的臨床試驗(yàn)中作為結(jié)果衡量標(biāo)準(zhǔn)而廣泛使用的重要因素。
本文來自丁香園呼吸頻道，系丁香園原創(chuàng)。
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