來(lái)源：腫瘤醫(yī)學(xué)論壇
局部晚期非小細(xì)胞肺癌（LA-NSCLC）患者占就診肺癌的1/3 左右，以往多以手術(shù)或放療為主。經(jīng)過(guò)多年的研究，LA-NSCLC治療策略基本確立為兩個(gè)方面：①ⅢA期可切除的病例推薦手術(shù)+化療+放療；②若手術(shù)不能切除推薦放化療綜合治療。放化療綜合治療包括誘導(dǎo)化療、放療、同步放化療，鞏固化療等治療方式的組合，其組合和順序如何安排，需要更好的平衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益。以局部復(fù)發(fā)為主要風(fēng)險(xiǎn)者，如術(shù)后殘留，可考慮先放療；以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主要風(fēng)險(xiǎn)者，如發(fā)現(xiàn)癌栓，高度惡性或生物學(xué)行為差的患者，可考慮先化療；如局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)均較大，優(yōu)先考慮同步放化療。
近年NCCN指南均推薦同步放化療作為局部晚期非小細(xì)胞肺癌（LA-NSCLC）的規(guī)范治療，且均是1類或2A類證據(jù)，前提是患者可耐受。經(jīng)過(guò)全世界肺癌專家不斷探索，研究結(jié)果主要有5點(diǎn)：
1、放化療綜合治療優(yōu)于單純放療
Dillman等進(jìn)行的CALGB8433研究表明，DDP+VLB方案化療后放療60 Gy vs單純放療60 Gy，中位生存期為：13.7 m vs 9.6 m，P=0.012，5年生存率為17％ vs 6%，P=0.0066。Sause等報(bào)告，DDP+VLB方案化療后放療60 Gy vs超分割放療69.6 Gy /58f vs單純放療60 Gy，中位生存期為：13.2 m vs 12 m vs 11.4 m，5年生存率為8％ vs 6％ VS 5%，P=0.04。
2、誘導(dǎo)化療增加毒性不增加生存率
2007完成的CALGB39801研究， PTX+CBP方案誘導(dǎo)化療后PTX+CBP同步放療66 Gy vsPTX+CBP同步放療66 Gy，中位生存期為：14 m vs 12 m，2年生存率為：31％ vs 29％，P=0.3，沒(méi)有顯著差異，但血液、肺、食管3/4級(jí)毒性反應(yīng)分別為31、36、32 vs 10、15、4，P＜0.0001，差異顯著。
3、鞏固化療療效仍然有待繼續(xù)研究
HOG LUN研究表明，EP方案同步放療59.4 Gyvs EP方案同步放療59.4 Gy+EP方案鞏固化療，中位生存期為：21.5 m vs 24.1 m，3年生存率為：27.2% vs 27.6%，P=0.94，沒(méi)有顯著差異。但2013年ASCO會(huì)議報(bào)道了針對(duì)Ⅳ期患者的培美曲塞同藥維持的Ⅲ期研究PARAMOUNT，結(jié)果表明培美曲塞vs安慰劑OS分別為13.9 m vs 11 m，P=0.0195。
4、同步放化療療效優(yōu)于序貫放化療
2011年法國(guó)Paul Baas等進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，納入6個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究共1205例病人，結(jié)果表明，同步放化療提高了無(wú)進(jìn)展生存率及總生存率，3年生存率提高5.7%，5年生存率提高4.5%。同步放化療降低了局部區(qū)域進(jìn)展，急性肺毒性沒(méi)有顯著不同，未降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。但同步放化療3～4級(jí)急性食管炎的發(fā)生率從4%增加到18%，P＜0.001。
5、同步放化療沒(méi)有增加治療相關(guān)死亡率
華中科技大學(xué)在2014ASCO會(huì)議上報(bào)道了一項(xiàng)薈萃分析，符合要求的研究有28項(xiàng)，接受同步放化療和非同步放化療治療的患者TRD率3.0% vs 3.7%（P=0.313）；單因素分析顯示：照射劑量（> 60Gy）；用于同步放化療的藥物數(shù)量（大于1種）；同步放化療（不包括依托泊苷+順鉑）；鞏固性化療的方案與TRDs均沒(méi)有顯著相關(guān)性。在9項(xiàng)對(duì)比同步放化療與非同步放化療之間TRD的試驗(yàn)中，兩組間TRD的HR為1.22，異質(zhì)性檢驗(yàn)不具有顯著性。化療藥物的選擇和鞏固化療或無(wú)鞏固化療對(duì)TRD率都沒(méi)有顯著影響。該分析得出結(jié)論：與序貫放化療或單純放療相比，同步放化療并沒(méi)有顯著增加TRD，無(wú)論是放射劑量還是化療方案都不會(huì)增加治療死亡率。
同步放化療規(guī)范
治療前評(píng)估資料
?、傺簷z查：2 周之內(nèi)；②胸部CT：6 周之內(nèi)；③全身骨掃描：6 周之內(nèi)；④肝、鎖骨上超聲：6周之內(nèi)；⑤頭顱增強(qiáng)MIR、CT：6 周之內(nèi)；⑥肺功能：12 周之內(nèi)。
同步放化療適應(yīng)證
?、俨±泶_診、分期明確的LA-NSCLC；②年齡＜70歲、無(wú)胃潰瘍、糖尿病、高血壓；③ECOG 評(píng)分 0～1；④肺功能FEV1≥1.5L；⑤WBC≥3.0×109/L，PLT≥100×109/L，Hb≥100 g/L；⑥肝功能AST、ALT 均＜2.5 倍正常值上限，膽紅素正常；⑦腎功能正常；⑧心電圖基本正常。
同步放化療禁忌證
?、賹?duì)同步放化療中的化療藥物過(guò)敏；②肝功能不全造成的黃疸、凝血障礙；③不穩(wěn)定型心絞痛，心肌梗死或心力衰竭并且6 個(gè)月內(nèi)住院；④急性細(xì)菌、真菌感染，COPD發(fā)作，且3 個(gè)月內(nèi)因此住院。
放療規(guī)范
放療定位
?、袤w模固定，測(cè)量呼吸時(shí)位移；②掃描范圍應(yīng)自下頜骨下緣到肝臟下緣；③縱隔窗的窗寬為400 Hu 、窗位為20 Hu，肺窗的窗寬為1600 或800 Hu、窗位為-600 Hu。
靶區(qū)勾畫
原發(fā)灶靶區(qū)外放，國(guó)內(nèi)外多數(shù)中心考慮鏡下浸潤(rùn)6～8 mm，關(guān)于縱隔淋巴結(jié)靶區(qū)外放，國(guó)內(nèi)外多數(shù)中心外放5～8 mm。
淋巴結(jié)預(yù)防性照射
Emami等報(bào)告的一項(xiàng)薈萃分析，包括1705 例，4 組大型RTOG 臨床試驗(yàn)，淋巴結(jié)累及野與擴(kuò)大野照射的比較文獻(xiàn)，結(jié)論顯示預(yù)防性照射縱隔、對(duì)側(cè)肺門和鎖骨上淋巴結(jié)的必要性不大。但同側(cè)肺門覆蓋的充分與不充分對(duì)于防止野內(nèi)進(jìn)展至關(guān)重要，復(fù)發(fā)率分別為11.6% vs 22%，P=0.01，但不影響中位生存期及2 年生存率。Yuan等報(bào)告的193 例Ⅲ期NSCLC累及野照射68～74 Gy vs 擴(kuò)大野照射60～64 Gy的研究表明，累及野照射放射性肺炎少（僅7%）的患者出現(xiàn)了引流區(qū)淋巴結(jié)的失敗；2年局控率更高。
放療劑量
經(jīng)過(guò)數(shù)十年?duì)幾h，2013年ASCO會(huì)議報(bào)道的RTOG0617研究終于得出結(jié)論，60Gy好于74 Gy，高劑量組的食管炎發(fā)生率更高，高劑量放療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)比標(biāo)準(zhǔn)劑量組高56%，高劑量組的局部失敗風(fēng)險(xiǎn)比標(biāo)準(zhǔn)劑量組高37%。研究者Jeffrey D. Bradley教授分析，高劑量組的局部失敗率更高，但這不是導(dǎo)致總生存差異的主要原因，高劑量組總生存較差的原因不詳，可能的解釋是未報(bào)告的毒性、增加心臟劑量、延長(zhǎng)治療持續(xù)時(shí)間、5級(jí)毒性或可能是這些因素的重疊。結(jié)果顯示：較低強(qiáng)度治療更好控制癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，而且提升總體生存。ASCO主席Sandra M. Swain教授評(píng)論，這是放射腫瘤學(xué)領(lǐng)域一項(xiàng)關(guān)鍵性的研究，在十多年的研究后，我們最終結(jié)束了肺癌治療中高劑量對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)劑量之爭(zhēng)，在這里，我們使用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)去改善癌癥病人的治療?；赗TOG0617研究，ASCO推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量放療（60 Gy）比高劑量放療（74 Gy）更安全有效，更大劑量可能并不會(huì)帶來(lái)更好預(yù)后。
擺位誤差
美國(guó)均為7～9 mm，國(guó)內(nèi)單位頭腳方向5～7 mm，左右、前后方向2～3 mm。
同步化療方案
2013NCCN 指南推薦同步放化療的化療方案：①順鉑 50mg/m2 第1、8、29、36 天，VP-16 50 mg/m2 第1～5 天，29～33 天；②順鉑100 mg/m2 第1、29 天，長(zhǎng)春堿，每周5 mg/m2×5 周。非鱗癌：卡鉑AUC=5，第1天，培美曲塞500 mg/m2，第1天，21天重復(fù)，共4周期；順鉑75 mg/m2 ，第1天，培美曲塞500 mg/m2，第一天，21天重復(fù)，共4周期。
同步放化療雖然已經(jīng)成為L(zhǎng)A-NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療，但同步分子靶向藥物仍在繼續(xù)試驗(yàn)中。CALGB30407研究為不可切除Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌對(duì)比培美曲塞同步放療及鞏固化療±西妥昔單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，方案為培美曲塞+卡鉑同期放療70 Gy后4周期培美曲塞鞏固化療，實(shí)驗(yàn)組同期化放療期間加用西妥昔單抗，結(jié)果顯示中位生存期為22.3 m vs 18.7 m，增加西妥昔單抗無(wú)更好療效。2013年世界肺癌大會(huì)上，RTOG0617關(guān)于局部晚期非小細(xì)胞肺癌同步放化療聯(lián)合C225的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，同步放化療中加與不加C225不影響患者的生存。上述結(jié)果表明,靶向聯(lián)合的問(wèn)題仍有待研究。在2013年世界肺癌大會(huì)上亞切克·賈西姆（Jacek Jassem）教授評(píng)論：西妥昔單抗在異體移植模型中能增強(qiáng)放療反應(yīng)，但其聯(lián)合放療或同步放化療在不同腫瘤中的結(jié)果并不一致。這可能與其抑制EGFR與放化療之間的相互作用有關(guān)。抑制EGFR是一把“雙刃劍”，惡性細(xì)胞的DNA修復(fù)能力被削弱的同時(shí)，正常細(xì)胞的DNA修復(fù)能力也受到影響，導(dǎo)致毒性反應(yīng)的增加和治療依從性的下降。此外，兩者作用機(jī)制有重疊，且抑制EGFR后惡性細(xì)胞被阻滯在G1期，可能對(duì)化療產(chǎn)生拮抗。未來(lái)，需要對(duì)聯(lián)合治療過(guò)程中如何選擇理想的化療方案，西妥昔單抗的療程安排以及放療分割加以探索。
聯(lián)系客服
