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肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的診斷與治療

梅菲，李毅清

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血管外科，武漢430030

摘要  肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）是肝素治療引起的嚴重并發(fā)癥，可導(dǎo)致血栓形成和栓塞。HIT的發(fā)病機制主要與肝素／血小板因子4抗體有關(guān)，引起血小板凝集和血液高凝狀態(tài)，同時抗體還通過作用于血管內(nèi)皮細胞和單核細胞參與HIT的形成?？贵w的檢測包括功能性血小板試驗和免疫學(xué)試驗，臨床表現(xiàn)結(jié)合實驗室檢測有助于本病的早期診斷和治療。治療原則為停用肝素，換用直接凝血酶抑制劑。

關(guān)鍵詞   肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥；肝素；血小板因子4；抗原抗體復(fù)合物

1、HIT概述

1.1 概念

肝素（heparin）是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的抗凝藥物之一，主要用于心臟外科手術(shù)、介入、急性冠脈綜合征、外周血栓栓塞、透析和體外循環(huán)等。某些患者在接受肝素治療過程中，可以發(fā)生血小板計數(shù)降低（<100 × 10[i]／L－１），稱肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）。若同時并有血栓形成，則稱肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT）。

1.2 分型

HIT發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)可分為2種類型。I型HIT：非免疫型，發(fā)生率為10％-30％[１]，血小板數(shù)輕微減少，對身體無害。II型HIT：屬于自身免疫反應(yīng)，較少出現(xiàn)，應(yīng)用普通肝素的患者發(fā)生率為1％-3％，應(yīng)用低分子肝素者發(fā)生率為0-0.8％，一般是在已經(jīng)接受肝素治療5天時發(fā)生，尤其是術(shù)后接受肝素治療預(yù)防血栓形成的患者［１］［２］。II型HIT表現(xiàn)為明顯的血小板減少（<100×10／L），病情嚴重，持續(xù)時間較長，可引起四肢血管閉塞或危及生命的動、靜脈血栓栓塞［３］。本文將主要針對II型HIT進行討論。

2、 HIT發(fā)病機制

肝素可以通過非免疫機制活化血小板，使血小板a顆粒釋放PF4，肝素可與PF4結(jié)合并使其分子構(gòu)象發(fā)生改變，從而暴露抗原表位，肝素／PF4復(fù)合物以T細胞依賴方式誘發(fā)產(chǎn)生自身抗體［４］，又稱肝素／血小板因子4抗體（anti-heparin/platelet factor4 antibody，AHPF4 Ab），或簡稱HIT抗體。該抗體類型可以為IgA、IgM和IgG，80％為IgG。

AHPF4抗體的Fab段與活化血小板表面的肝素／PF4復(fù)合物結(jié)合形成肝素／PF4／Ab復(fù)合物，Fc段可與結(jié)合有Fab段的自身血小板或鄰近血小板Fc Ⅱa受體交聯(lián)結(jié)合，進一步觸發(fā)自身或鄰近血小板活化，引起血小板凝集，同時形成血栓素，增強凝血反應(yīng)?；罨难“逵轴尫鸥嗟?/span>PF4，生成更多的肝素/PF4復(fù)合物，加劇了凝血反應(yīng)，這種正反饋機制最終引起血小板數(shù)量減少和血液高凝狀態(tài)［５］AHPF4抗體還可作用于血管內(nèi)皮細胞和單核細胞，導(dǎo)致組織因子和炎性介質(zhì)增多，促進血栓形成。

3、 HIT的診斷

3.1  臨床癥狀

HIT的臨床表現(xiàn)包括血小板減少癥（發(fā)生率>95％）、血栓形成（發(fā)生率為35％～75％）、肝素誘導(dǎo)的皮膚損害（發(fā)生率為10％～20％）、急性全身反應(yīng)（發(fā)生率為25％）、失代償性彌散性血管內(nèi)凝血等[6]。Warkentin 和 Heddle［７］針對ＨＩＴ，推薦了４Ｔs評估指標：（１）血小板減少癥（２）血小板計數(shù)下降的時間學(xué)（３）血栓癥或其他后遺癥（４）其他原因?qū)е碌难“鍦p少癥。另有研究［８］［９］［１０］也顯示了聯(lián)合應(yīng)用４Ｔｓ評分與實驗室檢查診斷ＨＩＴ的有效性。

3.2   實驗室檢查

3.2.1 監(jiān)測血小板計數(shù)

血小板減少癥或血小板計數(shù)顯著下降是ＨＩＴ的首要表現(xiàn)，特別是在應(yīng)用肝素后的5--14天，這個時間窗是重要的診斷依據(jù)［１１］。但同時也應(yīng)該積極尋找引起血小板減少的其他原因，如膿毒血癥，血小板激活自身抗體，藥物反應(yīng)，輸血反應(yīng)和異物反應(yīng)［１２］。監(jiān)測血小板數(shù)有很重要的臨床意義且簡單易行， Kelton對８０９位臨床確診為ＨＩＴ的病人進行研究發(fā)現(xiàn)［１３］，精確的血小板計數(shù)對于死亡，截肢或血栓進展是最好的預(yù)測指標。根據(jù)美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ＡＣＣＰ）最近的指南［１４］，對于HIT高風(fēng)險人群如術(shù)后應(yīng)用肝素抗凝，以及中等程度風(fēng)險者如應(yīng)用預(yù)防劑量的肝素或者應(yīng)用低分子肝素預(yù)防血栓形成，都推薦行血小板計數(shù)監(jiān)測。HIT的發(fā)生率與肝素制劑的種類有關(guān)：牛肝素>豬肝素>低分子肝素；與接觸的人群有關(guān)：術(shù)后>內(nèi)科用藥>妊娠；與病人性別有關(guān)：女性>男性。故是否行血小板監(jiān)測以及監(jiān)測強度，需要綜合考慮這些因素。

3.2.2  功能性血小板試驗

功能性血小板試驗主要包括１４Ｃ血清素釋放試驗（14C-serotonin release assay SRA）、血小板凝集試驗（platelet aggregation test，PAgT）、肝素誘導(dǎo)血小板聚集試驗（heparin induced　platelet activation test，HIPA），其中以SRA的敏感性和特異性最高，被認為是HIT診斷的金標準。但是該試驗操作復(fù)雜，而且需要放射性同位素示蹤劑，不能被廣泛應(yīng)用于臨床。所有功能性血小板試驗都需要新鮮正常的供體血小板，不同的供體血小板對相同AHPF4抗體的應(yīng)答反應(yīng)變異較大，用于檢測的供體血小板很難標化。一項調(diào)查［１５］顯示不同實驗室對于檢測HIT存在差異，如實驗方法學(xué)，實驗準備以及結(jié)果評價與報道的差異，提示需要統(tǒng)一HIT實驗檢查指南。另一項研究［１６］發(fā)現(xiàn)，不同的肝素濃度也可影響抗體結(jié)合的特異性，在肝素濃度較低時（0.1 或 0.2 μm/mL），患者的血清或血漿中的抗體能夠激活血小板，如血小板顆粒可釋放Ｃ選擇素。但在肝素濃度較高時（100 units/mｌ）該反應(yīng)受抑。以上這些缺點限制了功能性血小板試驗在臨床上的廣泛應(yīng)用。

3.3.3  免疫學(xué)方法

通過免疫學(xué)試驗測量血漿中AHPF4抗體的含量，容易確定統(tǒng)一的標準，且不需要正常血小板，簡單易行，比較適合臨床應(yīng)用。只要包括酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）、膜吸附酶聯(lián)免疫濾過測定（enzymelinked immunofiltration assay，ELIFA）、粒膠凝集免疫測定（particle gel immunoassay，PaGIA）和流式細胞儀測定等。

ELISA對于檢測ＨＩＴ的敏感性很高（99％），且具有良好的陰性預(yù)測值［１７］，因此，應(yīng)用ＥLISA檢測HIT抗體不能確診HIT，但是ELISA陰性結(jié)果則高度否定HIT的診斷。

顆粒膠免疫分析法是將肝素／PF4抗原涂層于高密度顆粒制成粒膠，應(yīng)用免疫熒光法和流式細胞儀測定血漿樣本中AHPF4抗體。顆粒膠免疫分析法快速而可重復(fù)性，用于測定抗體滴度，是可信的檢測方法，可作為臨床疑似為HIT病例的補充檢查［１８］。

4、 HIT的治療

一旦診斷或高度懷疑為HIT，應(yīng)立即停止使用各種肝素制劑。盡管Hopkins和Goldfinger［１９］報道了4例臨床疑似HIT且SRA陽性患者安全地輸注血小板。但在更多數(shù)據(jù)證明其安全性之前，HIT患者應(yīng)該避免輸血小板，因為HIT患者由于血小板激活而處于高凝狀態(tài)。美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）最近的指南［１４］，本病治療應(yīng)以非肝素類藥物進行抗凝治療為主，直接的凝血酶抑制劑（DITs）與肝素在結(jié)構(gòu)上有著本質(zhì)的不同，故不會產(chǎn)生ＨＩＴ抗體，也不會與體內(nèi)的ＨＩＴ抗體有交叉反應(yīng)，從而可以替換肝素發(fā)揮抗凝作用。3 種DITs獲得藥物與食品管理局（ FDA）認可：lepirudin,argatroban,bivalirudin。非肝素抗凝藥要連貫應(yīng)用直到血小板恢復(fù)到穩(wěn)定的平臺，INR延長至推薦值（2-3）。高度懷疑HIT者，在血小板回復(fù)至150ｘ109/L以上時，可應(yīng)用香豆素類藥物，且起始劑量應(yīng)該?。?/span>5mg華法林或者6mg苯丙香豆醇）。DITs可與香豆素類藥物聯(lián)合應(yīng)用，且至少要重疊應(yīng)用5天以上。但一項研究［１２］發(fā)現(xiàn)過于積極使用抗凝藥代替肝素也可能會引起出血等并發(fā)癥，故在替換肝素之前一定要有較為準確的數(shù)據(jù)支持ＨＩＴ的診斷。

5、預(yù)防HIT

無HIT病史的患者，可以常規(guī)用肝素抗凝，但是，最好能夠監(jiān)測血小板計數(shù)和HIT抗體，做到早期診斷，早期治療。Kerendi［２０］對487名心臟手術(shù)后發(fā)生血小板減少癥的患者檢測HIT抗體，發(fā)現(xiàn)HIT抗體陽性者血栓栓塞、腎衰竭、術(shù)后死亡率都較抗體陰性者顯著增高。并認為早期檢測HIT抗體，積極進行抗凝治療可以有效降低術(shù)后并發(fā)癥和死亡率。故對于應(yīng)用肝素者若能常規(guī)檢測血小板和HIT抗體，將能避免更加嚴重的并發(fā)癥。

有肝素接觸史但未患HIT者，更應(yīng)警惕HIT的發(fā)生。一項研究［２１］表明，在小兒心臟手術(shù)中，新生兒再次手術(shù)抗PF4抗體的生成率較初次手術(shù)大幅升高，懷疑可能與肝素接觸史有關(guān)。

對于有HIT病史的患者，Warkentin［２２］認為，如果循環(huán)中沒有HIT抗體或者ELISA檢測到抗體而洗滌血小板激活實驗沒有檢測到抗體，普通肝素可用于心臟手術(shù)，否則，可用Bivalirudin, argatroban, lepirudin, 或者danaparoid代替肝素。

6、總結(jié)

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和血栓形成是肝素應(yīng)用的嚴重并發(fā)癥，HIT導(dǎo)致血栓形成而不是出血，這與肝素的治療預(yù)期相反。雖然ＨＩＴ的發(fā)生率比較低，但是肝素臨床應(yīng)用廣泛，故臨床上HIT患者數(shù)目比較大。多年來，一直未引起足夠的重視，認識、評估、處理都不夠或是滯后［２３］。據(jù)統(tǒng)計，平均每位HIT患者，經(jīng)濟損失大于14000美元，住院時間增加14.5天［２４］；法國報道的經(jīng)濟損失稍低，約3230法郎［２５］。HIT對病人造成了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)和身體損害，故對于血栓病人，盡管有足夠的抗凝治療，還是需要監(jiān)測HIT的發(fā)生，對HIT早期診斷和處理能夠阻止更加嚴重的后果（動、靜脈血栓形成的惡化，肢體壞疽，皮膚壞死）。對于確診為ＨＩＴ的患者，禁用普通肝素和低分子肝素，華法林不是禁忌，但是需監(jiān)測ＩＮＲ。直接應(yīng)用凝血酶抑制劑（Bivalirudin, argatroban, lepirudin）是逆轉(zhuǎn)HIT及其并發(fā)癥的有效措施。

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