下面是小弟我的 1篇拙作,歡迎大家交流代謝綜合癥新型治療藥物靶標(biāo)的研究現(xiàn)狀［摘要］代謝綜合征（MS）是一組代謝紊亂性疾病的總稱，目前已成為嚴(yán)重威脅人類生活健康的新興、高發(fā)性疾病。靶向MS病理生理過(guò)程關(guān)鍵環(huán)節(jié)，同時(shí)糾正多種代謝紊亂癥狀是MS新型治療新藥物的研究方向。以往研究表明，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome Proliferator-activated receptors, PPARs)α、β/δ和γ、11β-羥基類固醇脫氫酶１(11βHSD1) 、肝X受體(LXR)、大麻素受體1(CB1)等分子與MS（包括胰島素抵抗、高血糖、肥胖、高脂血癥、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文就上述分子作為MS治療藥物潛在靶標(biāo)的研究進(jìn)展作一綜述。
代謝綜合征（MS）是一組代謝紊亂性疾病的總稱。MS患者同時(shí)表現(xiàn)出多重心血管危險(xiǎn)因素。1980s， Reaven[1]稱其為“x綜合征”，1990s，Kaplan稱其為“死亡四重奏” 。2005 年4 月在德國(guó)召開的第一屆國(guó)際糖尿病前期暨M(jìn)S 大會(huì)上，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）在原世界衛(wèi)生組織（WHO）和美國(guó)成人膽固醇教育計(jì)劃第3 次報(bào)告（ATP-Ⅲ）基礎(chǔ)上對(duì)MS 診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成一致，并頒布了MS全球共識(shí)定義[2]： 即在具備中心性肥胖基礎(chǔ)之上同時(shí)具有下列4 種因素中任意兩項(xiàng)：①高甘油三酯；②低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）；③血壓升高；④空腹血糖升高。近年來(lái)MS患病率急劇增加，美國(guó)25歲以上人群中，MS患病率超過(guò)25%[3]，而50歲以上人群更高達(dá)40%以上[4]。國(guó)內(nèi)類似調(diào)查結(jié)果表明我國(guó)MS患病率也呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，僅北京市職業(yè)人群MS患病率在老年組中就超過(guò)20% [5]。
雖然生活方式改善（即體重控制，規(guī)律性體育鍛煉和飲食等）被認(rèn)為是MS早期干預(yù)的首選措施，但藥物治療對(duì)生活方式干預(yù)效果不佳及高危心血管患者仍為必需的手段。目前，對(duì)這樣一個(gè)多因素征候群的藥物治療往往是針對(duì)MS的某一因素進(jìn)行的，這種方式雖然可以暫時(shí)緩解某一癥狀，但在全面控制疾病的發(fā)展上效果不佳，最終需要針對(duì)幾種臨床癥狀的多藥聯(lián)合治療。由此極易導(dǎo)致不良反應(yīng)增多和治療成本增加[6]。因此，能夠同時(shí)有效糾正MS多種臨床紊亂因素的治療藥物成為新近研究的熱點(diǎn)。本文擬就相關(guān)的研究進(jìn)況做以下綜述。
1過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome Proliferator-activated receptors, PPARs)
PPARs是1990s發(fā)現(xiàn)的核受體超家族成員之一[7]。已發(fā)現(xiàn)的PPARα、β/δ和γ三種亞型分別由不同基因編碼，表達(dá)于不同組織（見表1），并行使其組織特異性的作用。近十幾年來(lái)研究表明，各組織中表達(dá)的PPARs調(diào)控靶基因表達(dá)，廣泛參與了脂肪生成、脂質(zhì)代謝、胰島素敏感性、血糖穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化等多種生物學(xué)過(guò)程[8, 9]，與MS發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此靶向PPAR單亞型或多亞型的激動(dòng)劑為MS的綜合治療提供了新的選擇（見表2）。
表1 PPAR三種不同亞型的組織分布
PPARα PPARδ PPARγ
組織分布 肝，心肌，腎, 腸中高表達(dá)，視網(wǎng)膜，免疫系統(tǒng) 廣泛分布，骨骼?。ǚ謩e是α、γ的10、50倍）高表達(dá) 脂肪組織高表達(dá)，骨骼肌，肝，腸，腎，脾，血管，免疫系統(tǒng)
表2 PPAR靶向激動(dòng)劑對(duì)人類代謝終點(diǎn)的藥理學(xué)效應(yīng)
PPAR靶標(biāo) BG IS TG TC FFA LDLc HDLc 局限性與不良反應(yīng)
PPARα －/? －/? ?? ?? ? ? ? 對(duì)BG 與IS效果較差；膽結(jié)石；尿肌酸激酶升高；肌萎縮
PPARγ ?? ? －/? －/? ?? ? － 水腫，CHF，增重，貧血，增加LDL, 需要監(jiān)測(cè)肝功
PPARδ* －/? ? ? ?? ? ?? 長(zhǎng)期應(yīng)用需要監(jiān)測(cè)肝功，需進(jìn)一步評(píng)價(jià)
PPARα/γ ? ? ? ? ? －/? ? 增重（?），貧血，需要監(jiān)測(cè)肝功需進(jìn)一步評(píng)價(jià)
PPARγ/δ ? ? ? ? 缺乏評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)
PPARα/γ/δ ?? ?? ?? ?? ?? ? ??? 缺乏評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)
*包括在靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的評(píng)價(jià)結(jié)果
BG：血糖；IS，胰島素敏感性； TG，甘油三脂；TC，總膽固醇；FFA，游離脂肪酸；LDLc，低密度脂蛋白膽固醇；HDLc，高密度脂蛋白膽固醇；CHF，充血性心衰
1.1 PPARα
PPARα主要分布于肝臟組織內(nèi)，作為藥靶，PPARα激活主要調(diào)節(jié)涉及脂質(zhì)和脂蛋白動(dòng)態(tài)平衡的相關(guān)基因表達(dá)。目前PPARα激動(dòng)劑在臨床上主要用于高脂血癥的治療，其調(diào)血脂的主要作用機(jī)制主要為 ⑴PPARα通過(guò)誘導(dǎo)肝臟脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATP）、肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶（CPT1）、脂酰合成酶（ACS）的表達(dá)，刺激線粒體內(nèi)的脂肪酸β氧化；調(diào)解細(xì)胞色素P450表達(dá)，促進(jìn)ω氧化。⑵直接上調(diào)肝細(xì)胞中脂蛋白脂酶（LPL），降低載脂蛋白CⅢ（ApoCⅢ）表達(dá)，解除ApoCⅢ對(duì)LPL的抑制作用，增強(qiáng)LPL活化，加速乳糜微粒和極低密度脂蛋白（VLDL）中的甘油三脂水解，并由此間接保護(hù)HDLc功能活性。⑶誘導(dǎo)HDLc的主要載脂蛋白（ApoA1和ApoA2）的表達(dá)與分泌，促進(jìn)膽固醇的逆向攝取，提高HDLc水平。⑷抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織入肝合成TG和VLDL。⑸誘導(dǎo)ABCA1和B類清道夫受體CLA-1/SRB-1的表達(dá)，刺激巨噬細(xì)胞分泌ATP-結(jié)合盒 A1（ABCA1），加速膽固醇從巨噬細(xì)胞中流出[10]。
然而，近來(lái)報(bào)道結(jié)果以及在我們的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了PPARα類激動(dòng)劑對(duì)二型糖尿?。═2DM）胰島素抵抗具有一定程度的改善作用。在對(duì)體重和體脂含量無(wú)影響的情況下PPARα激動(dòng)劑能夠明顯改善兩種IR動(dòng)物模型（飲食誘導(dǎo)C57BL/6 小鼠和肥胖Zucker大鼠）的IR程度，降低其高胰島素血癥和高血糖[11]。具有MS特征的MSG小鼠非諾貝特（150mg/kg/day）連續(xù)給藥40天，口服糖耐量結(jié)果顯示，能夠明顯改善其糖不耐受狀況（待發(fā)）。而且，還有研究發(fā)現(xiàn)其具有減少纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）等抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的藥理作用[12]。這些進(jìn)一步支持激活該靶標(biāo)對(duì)MS具有一定的綜合改善的潛質(zhì)。但在該類化合物開發(fā)中尤其應(yīng)注意的是只在嚙齒類上表現(xiàn)出的致肝臟腫大的副作用。
1. 2 PPARγ
PPARγ主要分布于脂肪組織，是胰島素增敏劑作用靶標(biāo)，激活PPARγ可有效調(diào)控糖脂代謝關(guān)鍵基因的表達(dá)。目前PPARγ激動(dòng)劑在臨床上廣泛應(yīng)用于T2DM的治療。其主要作用機(jī)制[3, 10, 13]有⑴通過(guò)促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化，增加小脂肪細(xì)胞數(shù)目，誘導(dǎo)一系列脂類生成相關(guān)的蛋白質(zhì)表達(dá)而提高脂肪組織貯脂能力，同時(shí)新分化的小脂肪細(xì)胞具有更高胰島素的敏感性；⑵激活脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATP）、脂蛋白脂酶（LPL）、脂肪酸結(jié)合蛋白（aP2）和脂酰合成酶（ACS），促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)循環(huán)FFAs攝取與代謝，降低其循環(huán)中水平，增加肝臟和肌肉的葡萄糖的利用，促進(jìn)糖類代謝。⑶上調(diào)肝臟SR-BI（肝B類Ⅰ型清道夫受體）水平，提高肝臟攝取膽固醇的能力，減少外周組織的脂肪異位積聚。⑷促進(jìn)骨骼肌GLUT4的表達(dá)及轉(zhuǎn)位，直接促進(jìn)骨骼肌葡萄糖的利用。
此外，進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)了PPARγ激活還會(huì)產(chǎn)生其它有利于MS治療的作用，包括：⑴抑制脂肪細(xì)胞NF-kB的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，拮抗TNF-α誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞基因表達(dá)的重構(gòu)化，減少瘦素、抵抗素等誘導(dǎo)胰島素抵抗性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放, 增加血中Adiponectin水平。⑵抗炎癥，減少急性時(shí)相反應(yīng)蛋白CRP，并誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞, 抑制培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞前炎癥因子和粘附因子的表達(dá)。⑶抑制動(dòng)脈粥樣硬化（AS），PPARγ參與C/EBPδ的負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，而C/EBPδ在啟動(dòng)血管炎癥和隨后的AS始動(dòng)與進(jìn)展中起著關(guān)鍵性作用。⑷促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞一氧化氮（NO）表達(dá)，降低T2DM患者的血壓。⑸抑制脂肪細(xì)胞11βHSD1的生成與激活。
可以看出，激活PPARγ不僅能有效改善胰島素敏感性并對(duì)血脂紊亂和血壓等也都具有一定調(diào)節(jié)作用。因此，PPARγ應(yīng)該是MS治療藥物的較為理想的靶標(biāo)。 值得提出的是，已有的PPARγ激動(dòng)劑如，羅格列酮等不同程度地存在著水腫及體脂增多的副作用，其對(duì)心血管系統(tǒng)的潛在影響也在進(jìn)一步的評(píng)估中，因此，新型的、用于MS治療PPARγ激動(dòng)劑的研發(fā)應(yīng)注意上述因素。
1.3 PPARβ（δ）雖然PPARβ體內(nèi)廣泛分布，其對(duì)代謝的調(diào)控功能主要是通過(guò)骨骼肌和脂肪組織。研究表明該亞型激動(dòng)劑能有效促進(jìn)脂肪酸和糖代謝有利于MS發(fā)生的兩個(gè)核心因素——IR與肥胖的改善。
PPARβ激動(dòng)劑可能的作用機(jī)理如下[3, 14-17]：
在脂代謝調(diào)控方面⑴有效促進(jìn)骨骼肌、心肌、脂肪組織的脂肪酸攝取、β氧化和能量耗散等體內(nèi)脂肪酸代謝去路而調(diào)節(jié)血脂、減輕肥胖、改善IR。⑵顯著升高血HDLc（HDLc數(shù)量增加），伴隨血中apoA-Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ增加，促進(jìn)體內(nèi)巨噬細(xì)胞、腸細(xì)胞以及纖維細(xì)胞中ABCA1的表達(dá)，下調(diào)腸內(nèi)NPC1L1表達(dá)，抑制腸內(nèi)膽固醇吸收。⑶增加肌肉中氧化型纖維比例與含量，提高琥珀酸脫氫酶活性；上調(diào)C2C12肌細(xì)胞中脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)，如調(diào)節(jié)脂肪酸攝取的FAT/CD36，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)與氧化的脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP），CPT-1b以及LPL和ACS等；減少脂類異位積聚。⑸通過(guò)直接上調(diào)心肌脂肪酸氧化（FAO）相關(guān)基因或拮抗NF-kB（核轉(zhuǎn)錄因子）對(duì)心肌FAO的抑制，而促進(jìn)心肌FAO。
其他有利于MS治療的作用機(jī)制還包括⑴抑制肝臟糖異生、促進(jìn)肝臟糖酵解和磷酸戊糖支路，促進(jìn)肝內(nèi)脂肪酸合成[14]。⑵改善脂源性細(xì)胞因子產(chǎn)生和分泌，如增加Adiponectin，降低leptin等。
綜上所述，激活PPARβ能夠同時(shí)改善MS多種紊亂，因此，PPARβ是整體改善MS理想的靶標(biāo)。目前，GlaxoSmithKline and Ligand公司以脂代謝紊亂作為臨床適應(yīng)癥，正在進(jìn)行PPARβ激動(dòng)劑GW501516（GW-516, GW-8547）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。值得注意的是，PPARβ體內(nèi)廣泛分布的特點(diǎn)提示其靶標(biāo)的組織特異性會(huì)較差，由此可能會(huì)導(dǎo)致較多的副作用。，但目前尚未見相關(guān)報(bào)道。PPARβ激動(dòng)劑能否成為MS的治療藥物還有待基礎(chǔ)與臨床試驗(yàn)研究的進(jìn)一步深入研究與證實(shí)。
1.4 PPARα/γ
鑒于PPARα和γ激動(dòng)劑各自的作用特點(diǎn)，發(fā)展具有PPARα/γ雙重激動(dòng)活性的IDDM和MS治療新藥成為最熱點(diǎn)的研究領(lǐng)域。該類激動(dòng)劑同時(shí)激活PPARα和PPARγ，理論上應(yīng)具有各亞型激動(dòng)劑的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，同時(shí)避免和減少其存在的一些不良反應(yīng)。過(guò)去幾年里發(fā)現(xiàn)了一系列候選化合物，它們?cè)诓煌瑒?dòng)物模型上都表現(xiàn)出了雙亞型激動(dòng)藥效學(xué)作用，先后進(jìn)入臨床研究的不同階段（見表3），有的已進(jìn)展到三期臨床。 然而，由于該類化合物副作用諸如⑴心衰與其他心血管不良事件；⑵水腫與腎臟功能的不利影響 ⑷肝功的不利；⑸增重，特別是潛在的致腫瘤作用都不能排除靶標(biāo)效應(yīng)的結(jié)果，目前，其臨床發(fā)展處于停滯狀態(tài)。雖然以PPARα/γ作為靶標(biāo)來(lái)開發(fā)雙重激動(dòng)劑的理論依據(jù)十分充分，但目前的研究結(jié)果與預(yù)期有所不同。新的、有效PPARα/γ雙重激動(dòng)劑的治療藥物應(yīng)該是具有最好的靶標(biāo)特異性的藥理學(xué)活性和最低的靶標(biāo)特異性的毒性。相關(guān)問(wèn)題值得進(jìn)一步的深入研究。
表3 曾進(jìn)行臨床前或臨床評(píng)價(jià)的一些PPARα/γ雙重激動(dòng)劑
臨床前 臨床Ⅰ期 臨床Ⅱ期 臨床Ⅲ期
NC2100
LY465608 TAK559 Chiglitazar（CS038）
CKD501 KRP-297；
Naveglitazar (LY519818)
LY929
GW409544
Tesaglitazar (AZ242;ARH039242)
Muraglitazar
MK-767
1.5 PPARα/β、PPARγ/β與1.5 PPARα/γ/β
鑒于PPAR α、δ和γ各亞型受體在各自靶組織內(nèi)具有的對(duì)于糖脂、脂蛋白和膽固醇等代謝調(diào)控作用的特性，α和β、γ和β以及α/γ/β組合可能在糖代謝、脂肪酸代謝具有組織異位互補(bǔ)與協(xié)同的作用，本實(shí)驗(yàn)室研究工作表明α/γ/δ三亞型全激動(dòng)組合的較其他任一亞型單用或組合應(yīng)用表現(xiàn)出更強(qiáng)的促分化作用。因此開發(fā)相應(yīng)組合的雙重或多重激動(dòng)劑可能為MS和相關(guān)疾病的治療帶來(lái)新的契機(jī)。目前，已進(jìn)入臨床前的研究的PPARα/γ/β全激動(dòng)劑有CS1300038、677954，PLX204；已發(fā)現(xiàn)的PPARα/β雙重激動(dòng)劑有GW2433和α-乙基苯丙酸衍生物S-16a與S-16b；PPARγ/β雙重激動(dòng)劑有在GW501516的基礎(chǔ)上開發(fā)的化合物23#，初步的動(dòng)物試驗(yàn)表明23#在大鼠模型上表現(xiàn)出較好降糖作用和降低血中TG和升高HDLc水平的作用[18]。值得指出的是，上述研究工作仍處于比較初期的階段，能否被開發(fā)出基于上述靶標(biāo)的治療MS的藥物，仍有待于PPAR靶標(biāo)相關(guān)研究的進(jìn)一步確證。
2大麻素受體1 (Cannabinoid receptor type 1，CB1)
大麻素受體是一類能量代謝調(diào)節(jié)受體。目前已確認(rèn)的大麻素(C
受體有CB1和CB2兩種亞型[19]。其中CB1受體又稱中樞型CB受體，主要分布于腦(以下丘腦和前腦邊緣為主)、脊髓，在外周組織（如脂肪組織，肝臟和胃腸道等）中也有一定表達(dá)。人CB1受體基因位于染色體6q14-q15，包含472個(gè)氨基酸，由7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域組成，屬Gi/o型G蛋白偶聯(lián)受體[20]。雖然CB受體基因的編碼核苷酸序列因物種不同而異，但仍然顯示具有高度同源性。研究表明CB1受體激動(dòng)劑可以抑制G蛋白，抑制腺苷酸環(huán)化酶，進(jìn)而抑制cAMP生成及隨后的cAMP/PKA介導(dǎo)的效應(yīng)。此外，CB1受體激活后通過(guò)抑制N型和P/Q型鈣離子通道，抑制外鈣內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣含量。在病理生理?xiàng)l件下，遺傳性、飲食誘導(dǎo)性肥胖（DIO）和MS發(fā)生時(shí)均伴有內(nèi)源性CB1系統(tǒng)過(guò)度激活；CB1受體基因敲除（CB1-/-）小鼠與野生型小鼠相比，體重和脂肪分別減少了24%和60%，血胰島素顯著減低；即使攝取高能飼料CB1-/-小鼠也不發(fā)胖，并且不產(chǎn)生胰島素抵抗[21]。CB1受體抑制劑通過(guò)中樞下丘腦的食欲激素的調(diào)節(jié)和外周靶組織特別是脂肪細(xì)胞受體的調(diào)節(jié)，抑制過(guò)度食欲，促進(jìn)糖脂代謝，增加能量耗散實(shí)現(xiàn)其減肥作用。
目前，CB1受體選擇性抑制劑ACOMPLIA（Rimonabant，SR141716A）由法國(guó)Sanofi-Aventis公司開發(fā)并于2006年6月進(jìn)入歐洲醫(yī)藥市場(chǎng)。臨床實(shí)驗(yàn)研究表明：對(duì)伴有脂紊亂和（或）高血壓的肥胖或超重患者，利莫那班可以減輕體重與脂肪重量，縮減腰圍尺寸，降低血中TG、CRP、leptin和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，升高HDLc和adiponectin，改善機(jī)體胰島素抵抗和心血管危險(xiǎn)因素，降低MS發(fā)生率[19, 22]。因此，以CB1受體為靶標(biāo)的拮抗劑極有希望成為針對(duì)MS多項(xiàng)紊亂同時(shí)給予改善的有效藥物。
3 11β-羥基類固醇脫氫酶１(11β-HSD1)
糖皮質(zhì)激素是一類在體內(nèi)可直接對(duì)抗胰島素的降糖和抑制脂肪動(dòng)員的作用的內(nèi)源性激素。 在體內(nèi)由Ⅰ型11β羥基類固醇脫氫酶（11β hydroxysteroid dehydrogenase，11βHSD1）催化無(wú)活性的可的松成為活性的氫化可的松,。因此，11βHSD1是組織內(nèi)糖皮質(zhì)激素的活化酶，在受體前水平調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素活性。肝臟及脂肪組織是體內(nèi)11βHSD1含量最高的器官，此外肌肉、胰腺以及腦內(nèi)也有較高表達(dá)。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明11β-HSD1的分布、表達(dá)及活性與MS發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。遺傳性糖尿病小鼠（db/db）肝臟11βHSD1的活性顯著增加，肝臟局部和血中糖皮質(zhì)激素的水平升高。肥胖病人與嚙齒類動(dòng)物脂肪組織均表現(xiàn)出11β-HSD1的活性和mRNA表達(dá)有特異性的上調(diào)。此外，選擇性肝組織11βHSD1特異性高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠，產(chǎn)生脂肪肝、高血壓和高甘油三酯和膽固醇血癥，伴有中度IR（正常的糖耐量和輕微升高的血胰島素水平）；選擇性脂肪組織11β-HSD 1特異性高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠在無(wú)高皮質(zhì)酮血癥的情況下表現(xiàn)出明顯的MS各項(xiàng)相關(guān)功能異常，并且隨著年齡的增加，也會(huì)出現(xiàn)脂肪肝和高血壓，嚴(yán)重的胰島素抵抗[23]。反之，11βHSD1基因敲除（11βHSD1-/-）脂肪細(xì)胞基礎(chǔ)和胰島素刺激的糖攝取能力顯著增強(qiáng)[24]。11βHSD1-/- 的C57BL/6J、 MF-1小鼠基礎(chǔ)代謝率增高，體重增長(zhǎng)減慢，對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)。在高脂飼料（HF）喂養(yǎng)下腹脂積聚明顯減少，而轉(zhuǎn)向代謝活躍的皮下脂；在饑餓和應(yīng)激狀態(tài)下的血糖濃度低于正常，糖耐量增強(qiáng)，血中甘油三酯含量降低，HDLc、apoAⅠ升高，肝臟PPARα和脂肪代謝相關(guān)酶（肉堿酯酰轉(zhuǎn)移酶-Ⅰ，乙酰輔酶A 氧化酶）以及促進(jìn)能量耗散的解偶聯(lián)蛋白（UCP2）表達(dá)上調(diào)。
因此，以11βHSD1為靶點(diǎn)的抑制劑可能為MS的臨床防治提供又一好的選擇[23, 25, 26]。然而，該類抑制劑的發(fā)展仍需突破以下幾個(gè)難點(diǎn)：⑴建立能夠選擇性靶向外周脂的化合物篩選方法，并保證化合物的適度親脂特性。⑵化合物適度的抑酶活性。過(guò)強(qiáng)抑制該酶，可能會(huì)引起下丘-垂體-腎上腺反饋軸（HPA）反饋系統(tǒng)激活，引起腎上腺增生等不良反應(yīng)。⑶選擇合適的臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)的動(dòng)物模型（低循環(huán)皮質(zhì)激素水平動(dòng)物），并能夠在充分考慮體內(nèi)皮質(zhì)激素水平的周期波動(dòng)的基礎(chǔ)上制定合適給藥時(shí)間。目前已申請(qǐng)專利的該類化合物見表4。
表4 新近已申請(qǐng)專利的一些11βHSD1抑制劑
研發(fā)公司 專利號(hào) 候選化合物
Novartis WO2004/065351 substituted amides
Merck WO2005097759 US2005245533 diaryltriazoles adamantyltriazoles
Sterix WO2005103023 phenylsulfonamide and phenylcarboxamide derivatives
Janssen EP1581476 adamantyl acetamides
Biovitrum WO2005075471 arylsulfonamidothiazoles
Pfizer WO2005060963 benzenesulfonylamino- pyridin-2-yl Derivatives
Pfizer
NovoNordisk WO2004089380 1, 2, 4, fused triazoles
4肝X受體（ liver X receptor，LXR）
LXR，分α（主要表達(dá)于脂肪、小腸、肝臟、巨噬細(xì)胞）和β（廣泛表達(dá)）兩種亞型，它們是胞內(nèi)膽固醇、OXYSTEROL（LXR配體）和葡萄糖（LXR配體）含量的感受器，控制著膽固醇外流和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因以及脂蛋白的表達(dá)。而且LXR的編碼基因是PPARγ的下游靶標(biāo)，LXR可能是糖類和脂代謝的直接聯(lián)系者，與動(dòng)脈粥樣硬化也密切相關(guān)。
新近研究表明了LXR作為MS潛在藥靶的一些作用途徑與機(jī)理[27-30]：⑴作為整合肝臟糖利用和脂肪酸合成的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)開關(guān)，識(shí)別流入腸道的葡萄糖，激活糖脂代謝酶的表達(dá)，促進(jìn)甘油三酯的合成并貯藏為脂肪。⑵LXR激動(dòng)劑T0901317通過(guò)抑制糖尿病大鼠肝臟過(guò)氧化物酶體增生物激活受體γ共激活子-1（PGC-1）、磷酸醇式丙酮酸羧化酶（PEPCK）、葡萄糖6磷酸脫氫酶催化亞單位編碼基因的表達(dá)而直接抑制肝糖產(chǎn)生，同時(shí)還誘導(dǎo)葡萄糖激酶合成促進(jìn)肝糖利用。⑶經(jīng)證實(shí)在胰島或具胰島素分泌功能的MIN6細(xì)胞上T0901317激活LXR，誘導(dǎo)葡萄糖激酶，丙酮酸羧化酶而促進(jìn)糖酵解和三羧酸循環(huán)，又上調(diào)脂肪酸合成酶等而促進(jìn)脂生成，籍此促進(jìn)胰島素的生物合成與分泌。⑷合成LXR激動(dòng)劑GW3965在飲食誘導(dǎo)肥胖與IR小鼠模型中能夠促進(jìn)脂肪組織中胰島素敏感性GLUT4的表達(dá)，改善糖耐量。體外能夠促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞葡萄糖攝取。⑸另外，LXR激動(dòng)劑能通過(guò)目前未知的分子機(jī)制下調(diào)11β-HSD1的表達(dá)，可有效降低DM小鼠的肥胖和血糖?？傊?，LXR作為MS藥物開發(fā)的一個(gè)潛在靶標(biāo)，正在受到科學(xué)界的高度重視，靶向激動(dòng)劑將會(huì)具有光明的的前景。
5 展望
作為一種新定義的疾病，MS病因及病理生理學(xué)過(guò)程有待進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，因此新的治療靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)也是一個(gè)長(zhǎng)期研究不斷驗(yàn)證的過(guò)程。 上所述靶標(biāo)（PPARs、11βHSD1、LXR和CB1）是基于目前有限認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)之上，針對(duì)MS病理生理過(guò)程，最有潛能綜合起效的潛在靶點(diǎn)。此外，其它可能靶點(diǎn)還包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）、視黃醇受體（RXR）拮抗劑、β3腎上腺素受體激動(dòng)劑以及咪唑啉受體激動(dòng)劑等[6]。鑒于MS病理生理及其代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制的高度復(fù)雜性，以及基于靶標(biāo)的藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展面臨著一定的特異性及有效性等難題。基于以上各個(gè)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)開發(fā)的化合物究竟能否成為有效藥物成功開發(fā)進(jìn)入市場(chǎng)，為MS的治療帶來(lái)新的理念，還有待于大量的基礎(chǔ)與臨床研究工作的不斷進(jìn)展與驗(yàn)證。
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