聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療是目前公認(rèn)有效的丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但約40％的患者應(yīng)用干擾素治療后會并發(fā)甲狀腺疾病，嚴(yán)重影響了抗病毒治療的進(jìn)行。而抗病毒治療前的甲狀腺功能狀態(tài)又與治療后甲狀腺疾病的發(fā)生密切相關(guān)。因而，《丙型肝炎防治指南》將甲狀腺疾病列為抗病毒治療的相對禁忌證。
一、丙型肝炎相關(guān)甲狀腺功能異常
肝臟是甲狀腺激素代謝轉(zhuǎn)化和排泄的主要器官，也是合成甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）的場所。一方面甲狀腺激素的脫碘作用是由肝臟合成的5’-脫碘酶催化，T4經(jīng)5’-脫碘酶作用轉(zhuǎn)化為T3，肝病患者由于肝細(xì)胞大量受損，而5’-脫碘酶活性降低，使外周組織T4轉(zhuǎn)化為T3減少，因而肝病患者低T3情況多見；另一方面，肝臟病變時血漿TBG濃度改變，并可能存在T4與TBG結(jié)合的抑制物，使血中結(jié)合型與游離型甲狀腺素比例失調(diào)，反饋調(diào)節(jié)進(jìn)而可能影響甲狀腺激素水平。
Antonelli等對630例未經(jīng)干擾素治療的丙型肝炎患者進(jìn)行甲狀腺激素水平檢測發(fā)現(xiàn)，甲減者占13％；而且甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）陽性率為17％，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性率為21％。因此認(rèn)為，HCV感染與自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）的發(fā)生相關(guān)。國內(nèi)有關(guān)研究也表明，約12％的丙型肝炎患者出現(xiàn)甲狀腺疾病，以甲減及亞甲減多見（分別占5.3％、4.5％），也可表現(xiàn)為甲亢（約2.3％）及低T3綜合征。TPO是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵酶，是引起AITD的重要自身抗原，可以刺激機體產(chǎn)生抗TPOAb，后者通過激活補體、ADCC作用及致敏的T殺傷細(xì)胞等引起甲狀腺濾胞損傷，間接抑制甲狀腺素合成，導(dǎo)致甲狀腺功能減退；TGAb是甲狀腺濾泡內(nèi)TBG進(jìn)入血液后所產(chǎn)生的抗體，可催化TBG水解致血液和甲狀腺中TBG減少，從而使T3、T4合成減少。研究發(fā)現(xiàn)丙型肝炎患者TGAb、TPOAb顯著高于正常人群，一方面可能是肝損傷致甲狀腺功能紊亂，引起TGAb、TPOAb升高；另一方面已有文獻(xiàn)報道丙型肝炎容易誘發(fā)包括AITD在內(nèi)的多種免疫相關(guān)疾病，從而引起TGAb及TPOAb的顯著改變。
慢性丙型肝炎患者甲狀腺疾病的發(fā)生率明顯高于普通人群，其臨床類型多樣化，可表現(xiàn)為甲減、亞甲減或甲亢，以前二者更為多見，故丙型肝炎患者抗病毒治療前應(yīng)進(jìn)行甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體的檢測。
二、干擾素治療對甲狀腺功能的影響
干擾素對甲狀腺功能影響的報道較多。在丙型肝炎抗病毒治療過程中，干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病的發(fā)生率約在2％-20％。干擾素可增強甲狀腺細(xì)胞MHC-Ⅰ表達(dá)，大劑量的淋巴因子治療可加重原有甲狀腺炎。研究發(fā)現(xiàn)，丙型肝炎治療中干擾素誘發(fā)的AITD患者HLA-A2、B46和Cw7增高；干擾素治療對于甲狀腺功能的影響與細(xì)胞因子的激活也有關(guān)系。此外，免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子如干擾素既能模擬促腎上腺皮質(zhì)激素的作用促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生類固醇激素，也能模擬甲狀腺刺激因子促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞對碘的吸收，從而直接抑制甲狀腺激素的合成與釋放。
AITD是干擾素治療過程中最常見的不良反應(yīng)之一。其機制尚不十分清楚，可能與干擾素誘導(dǎo)自身免疫及生成甲狀腺自身抗體有關(guān)。治療前的自身抗體與TGAb、TPOAb陽性及甲狀腺功能異常的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其機制可能是干擾素增加了細(xì)胞表面MHC-Ⅰ的表達(dá)，使免疫耐受狀態(tài)解除，導(dǎo)致TGAb、TPOAb等破壞性抗體形成；干擾素刺激B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增生，使其功能亢進(jìn)也是致甲狀腺功能異常的原因之一。
三、丙型肝炎合并甲狀腺功能異常的處理
盡管《丙型肝炎防治指南》將甲狀腺疾病列為抗病毒治療的相對禁忌證，但有研究認(rèn)為原有甲減并不是干擾素治療的禁忌證，且繼發(fā)甲亢的可能性較低，即使原有甲狀腺功能減退加重，經(jīng)替代治療后對機體的影響也較小。治療前甲狀腺腫大、女性以及甲狀腺自身抗體陽性是發(fā)生甲減的預(yù)測因素。原有甲亢患者特別是促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）陽性者，目前認(rèn)為干擾素治療應(yīng)慎重，因為可能誘發(fā)Graves病，導(dǎo)致嚴(yán)重代謝紊亂，加重患者的肝功能異常，使治療更為復(fù)雜。對于治療過程中新發(fā)的甲亢，應(yīng)視其臨床表現(xiàn)決定治療原則。甲狀腺抗體TGAb、TPOAb是干擾素治療后甲狀腺疾病發(fā)生、發(fā)展的預(yù)測因素，有關(guān)TRAb對治療的指導(dǎo)作用則未見報道，但是結(jié)合臨床，對TRAb陽性的甲亢者不建議繼續(xù)使用干擾素治療；TRAb陰性者可以對癥治療的同時繼續(xù)干擾素治療，并嚴(yán)密監(jiān)測甲狀腺功能和患者狀況。
1．丙型肝炎干擾素治療過程中甲狀腺功能的監(jiān)測
丙型肝炎患者干擾素治療前應(yīng)檢測甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體，若：①TSH正常且甲狀腺自身抗體陰性，則每三月隨訪一次TSH直至干擾素治療結(jié)束。干擾素治療結(jié)束時檢測TSH和TRAb，如異常則行相關(guān)處理；②TSH正常而甲狀腺自身抗體陽性，則每兩月隨訪一次TSH直至干擾素治療結(jié)束。干擾素治療結(jié)束時檢測TSH和TRAb，如異常則行相關(guān)處理；③TSH異常而甲狀腺自身抗體陽性或陰性，則應(yīng)進(jìn)一步明確甲狀腺功能異常的種類并相應(yīng)處理。
2．丙型肝炎合并甲狀腺功能減退的處理
甲減患者應(yīng)檢測甲狀腺自身抗體，若：①甲狀腺自身抗體陰性，則以左甲狀腺素短期治療并嚴(yán)密監(jiān)測甲狀腺功能，繼續(xù)干擾素治療；②甲狀腺自身抗體陽性，則以左甲狀腺素長期治療并嚴(yán)密監(jiān)測甲狀腺功能，繼續(xù)干擾素治療。
3．丙型肝炎合并甲狀腺毒癥的處理
甲狀腺毒癥且無癥狀者，無需針對性治療，但應(yīng)監(jiān)測甲狀腺功能并繼續(xù)干擾素治療。甲狀腺毒癥有癥狀者應(yīng)加用β受體阻滯劑治療，若：①癥狀控制，則β受體阻滯劑治療的同時繼續(xù)干擾素治療并監(jiān)測甲狀腺功能；②癥狀不能控制，則停止干擾素治療直至甲狀腺功能恢復(fù)正常。
4．丙型肝炎合并Graves病的處理
Graves病患者病情較輕者，應(yīng)在抗甲狀腺藥物治療的同時嚴(yán)密監(jiān)測甲狀腺功能并繼續(xù)干擾素治療。Graves病患者病情較重者，則應(yīng)停止干擾素治療直至甲狀腺功能恢復(fù)正常，必要時予以放射性碘治療。
總之，丙型肝炎合并甲狀腺功能異常者是否是干擾素治療的禁忌證，應(yīng)具體問題具體分析，在患者知情同意、安全的前提下進(jìn)行規(guī)范的治療(包括抗病毒和治療甲狀腺疾病)，則有希望獲得持久病毒學(xué)應(yīng)答。
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