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中性粒細(xì)胞是機(jī)體血液循環(huán)中較為豐富的免疫細(xì)胞，其會(huì)經(jīng)常大量浸潤(rùn)腫瘤，然而，其在不同癌癥類型中的確切功能目前研究人員并不清楚，包括在大腦中的微環(huán)境中的功能。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cell上題為“The local microenvironment drives activation of neutrophils in human brain tumors”的研究報(bào)告中，來(lái)自瑞士洛桑大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究首次全面分析了位于大腦腫瘤中的中性粒細(xì)胞，包括在大腦內(nèi)部自身形成的膠質(zhì)瘤，以及從肺部、乳腺和皮膚擴(kuò)散到大腦中的癌癥等。

文章中，研究人員詳細(xì)描述了中性粒細(xì)胞在確保腦癌存活方面所扮演的關(guān)鍵角色，并揭示了腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)其生物學(xué)特性從而促使其惡性生長(zhǎng)的機(jī)制，相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助開(kāi)發(fā)新型療法來(lái)治療人類膠質(zhì)瘤及癌癥的大腦轉(zhuǎn)移。研究者Joyce說(shuō)道，本文研究首次揭示了大腦腫瘤微環(huán)境是如何吸引并消除浸潤(rùn)中的中性粒細(xì)胞從而延長(zhǎng)其壽命的（否則其壽命就相對(duì)較短），同時(shí)還會(huì)將其轉(zhuǎn)化成為抑制抗癌免疫反應(yīng)的細(xì)胞，同時(shí)還會(huì)指導(dǎo)促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)的血管的產(chǎn)生。

研究人員分析了中性粒細(xì)胞在大腦轉(zhuǎn)移性癌癥和膠質(zhì)瘤中的優(yōu)先空間生境、動(dòng)力學(xué)特性、基因表達(dá)模式和其功能狀態(tài)，值得注意的是，他們識(shí)別出了腫瘤微環(huán)境中特殊的細(xì)胞相互作用和一對(duì)分子因子，這些因子對(duì)于將中性粒細(xì)胞從潛在的抗腫瘤免疫因子轉(zhuǎn)化成為惡性腫瘤的教唆者非常關(guān)鍵。這是這項(xiàng)研究最令人興奮的發(fā)現(xiàn)之一，因?yàn)橹挥幸恍〔糠值拇竽X轉(zhuǎn)移性癌癥會(huì)對(duì)當(dāng)前可用的免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)，而膠質(zhì)瘤已被證明對(duì)所有類型的療法都會(huì)產(chǎn)生耐受性。研究人員在腫瘤微環(huán)境中識(shí)別出了能將中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫抑制和促腫瘤制劑的特定細(xì)胞和分子因子，這或許就有望幫助他們開(kāi)發(fā)新型治療方法來(lái)促使腦癌更容易對(duì)免疫療法變得易感。

癌癥往往依賴于一群非癌細(xì)胞來(lái)生存和生長(zhǎng)，而腦瘤也不例外；在探索腦癌生物學(xué)方面，研究者Joyce的實(shí)驗(yàn)室近些年來(lái)廣泛分析膠質(zhì)瘤和大腦轉(zhuǎn)移性癌癥的免疫藍(lán)圖，并識(shí)別出新型策略來(lái)解決其復(fù)發(fā)和對(duì)療法的耐受性問(wèn)題。目前他們的大部分工作都集中在骨髓免疫細(xì)胞上，最值得注意的就是巨噬細(xì)胞和其在大腦中的常駐細(xì)胞—小膠質(zhì)細(xì)胞，Joyce及其同事還在這些研究中觀察到，中性粒細(xì)胞（骨髓細(xì)胞）會(huì)在腦瘤中大量積累，尤其是在膠質(zhì)瘤和大腦轉(zhuǎn)移性癌癥的惡性形式中，這或許就引發(fā)了其在腫瘤進(jìn)展中所扮演的潛在角色等一系列問(wèn)題。當(dāng)前的研究就回答了這些問(wèn)題，文章中，研究人員對(duì)來(lái)自患者機(jī)體的190多酚腦瘤樣本和多種腦癌小鼠模型進(jìn)行了綜合性的多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在大腦轉(zhuǎn)移性癌癥中，中性粒細(xì)胞的豐度要比在原發(fā)性膠質(zhì)瘤中更高，然而，在所有腫瘤類型中，其表型（或物理特性和功能狀態(tài)）與循環(huán)和健康的大腦組織中的中性粒細(xì)胞或許有著顯著的差異。

揭示腦瘤促使特定免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)椤芭淹健北澈蟮姆肿訖C(jī)制。

圖片來(lái)源：Cell (2023). DOI:10.1016/j.cell.2023.08.043

研究人員表示，腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞（TANs，tumor-associated neutrophils）傾向于聚集在腫瘤中畸形和滲漏的血管周圍，并能關(guān)閉誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的基因表達(dá)程序，同時(shí)還會(huì)開(kāi)啟促進(jìn)細(xì)胞生存的基因，從而延長(zhǎng)細(xì)胞的壽命，這些研究發(fā)現(xiàn)在腦癌小鼠模型的開(kāi)創(chuàng)性研究中得到了證實(shí)。研究人員發(fā)現(xiàn)，一旦被安置在腫瘤微環(huán)境中，TANs就會(huì)開(kāi)始產(chǎn)生刺激血管形成的因子，其功能也會(huì)受到抑制，從而減緩活性氧自由基的產(chǎn)生，這種分子是中性粒細(xì)胞用來(lái)摧毀細(xì)胞靶點(diǎn)的特殊分子。事實(shí)證明，TANs不僅僅是免疫抑制的受害者，其同時(shí)也是肇事者，研究者發(fā)現(xiàn)，聚集在腫瘤血管周圍的TANs或許細(xì)胞毒性T細(xì)胞有關(guān)，同時(shí)也會(huì)抑制其功能，而細(xì)胞毒性T細(xì)胞能作為免疫系統(tǒng)的一線力量，并能殺滅癌細(xì)胞，目前大多數(shù)獲批的免疫療法都與此有關(guān)。

研究人員識(shí)別出了多種因子能將TANs招募到腫瘤微環(huán)境中并誘導(dǎo)其進(jìn)行功能轉(zhuǎn)化，信號(hào)分子TNF-α和血漿銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin，一種攜帶銅的蛋白)就是兩種非常重要的炎性因子，其都是由中性粒細(xì)胞自身以及巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。如今越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境中的髓系生境對(duì)于建立和維持一種跨越大腦腫瘤類型的深度免疫抑制微環(huán)境至關(guān)重要，這種免疫抑制性微環(huán)境支持著這些通常致命的癌癥的生存和進(jìn)展。未來(lái)研究人員還將繼續(xù)深入研究分析是否靶向作用能誘導(dǎo)TAN免疫抑制的炎性因子和細(xì)胞間相互作用或能幫助改善腦瘤對(duì)免疫療法的反應(yīng)。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Roeltje R. Maas,Klara Soukup,Nadine Fournier, et al. The local microenvironment drives activation of neutrophils in human brain tumors, Cell (2023). DOI:10.1016/j.cell.2023.08.043