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T細(xì)胞免疫療法已經(jīng)徹底改變了許多類型癌癥的治療。然而，其中一些療法的確切機(jī)制我們尚不清楚。

2023年7月，英國(guó)卡迪夫大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Targeting of multiple tumor-associated antigens by individual T cell receptors during successful cancer immunotherapy 的研究論文【1】。

該研究在一名成功接受免疫治療的黑色素瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種“超級(jí)”殺傷性T細(xì)胞。這種占主導(dǎo)地位的、成功的殺傷性T細(xì)胞能夠“多管齊下”地同時(shí)識(shí)別多種腫瘤相關(guān)抗原（TAA），而在此之前，科學(xué)家們一直認(rèn)為單個(gè)殺傷性T細(xì)胞只能識(shí)別一種抗原靶標(biāo)。這種超級(jí)T細(xì)胞有望為治愈癌癥指明新道路。

近日，CAR-T細(xì)胞療法先驅(qū)、賓夕法尼亞大學(xué)的 Carl June 教授在 Cell Research 期刊發(fā)表了題為：Swiss army knife T cell: one T cell many tumor targets 的文章【2】，介紹并點(diǎn)評(píng)了上述研究。

腫瘤細(xì)胞通常具有突變的蛋白質(zhì)（新抗原）或異常表達(dá)的蛋白質(zhì)（腫瘤相關(guān)抗原）?？乖蔬f，是指抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取并被消化成免疫原性肽，以肽-HLA復(fù)合物的形式呈現(xiàn)于呈遞細(xì)胞表面，被細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）表面的T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別，監(jiān)視來自細(xì)胞內(nèi)的病原體、新抗原或腫瘤相關(guān)抗原產(chǎn)生的異常肽。

每個(gè)T細(xì)胞克隆都有一個(gè)獨(dú)特的T細(xì)胞受體（TCR），可以識(shí)別獨(dú)特的肽-HLA復(fù)合物。在成年人中，估計(jì)有數(shù)億個(gè)獨(dú)特的T細(xì)胞克隆在體內(nèi)循環(huán)。TC的這種令人難以置信的多樣性使T細(xì)胞能夠識(shí)別大量的肽-HLA復(fù)合物。殺傷性或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）可以通過其TCR識(shí)別靶細(xì)胞。這種相互作用通常會(huì)導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。

圖a：抗原呈遞概述，蛋白質(zhì)（抗原）被蛋白酶體降解成小肽，然后被裝載到HLA中.一旦裝載，HLA就可以離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并呈現(xiàn)在細(xì)胞表面

圖b：CTL細(xì)胞通過TCR識(shí)別來自異常蛋白的肽，從而殺死靶標(biāo)細(xì)胞

在某些實(shí)體瘤中，腫瘤微環(huán)境中存在著T細(xì)胞。其中一些T細(xì)胞具有識(shí)別新抗原或腫瘤相關(guān)抗原的TCR。這些腫瘤特異性T細(xì)胞通常數(shù)量較少和/或被免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境所抑制。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療是一種免疫治療形式，從腫瘤中分離出免疫細(xì)胞，然后在體外激活和擴(kuò)增。擴(kuò)增后，這些細(xì)胞被輸回患者體內(nèi)，在那里它們發(fā)現(xiàn)并殺死腫瘤細(xì)胞。

圖c：TIL療法概述

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法在一些癌癥患者中顯示出有希望的結(jié)果，相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。表征TIL識(shí)別的抗原，特別是那些治療后經(jīng)歷持久緩解的患者，可能有助于TIL療法的進(jìn)一步發(fā)展。

在這項(xiàng)發(fā)表于 Cell 的研究中，Andrew Sewell 團(tuán)隊(duì)研究了一名曾經(jīng)的IV期黑色素瘤患者，標(biāo)記為MM909.24，該患者該患者成功接受了TIL免疫療法，并在此后10年內(nèi)保持無(wú)癌狀態(tài)。

該患者50%的TIL擴(kuò)增細(xì)胞能夠在體外破壞其黑色素瘤細(xì)胞系。這些T細(xì)胞也能夠以TCR-HLA依賴的方式識(shí)別和殺死其他黑色素瘤細(xì)胞系。從他的TIL細(xì)胞中分離到1個(gè)T細(xì)胞克隆——MEL8 T細(xì)胞。MEL8 T細(xì)胞能夠以TCR-HLA依賴的方式殺死黑色素瘤和非黑色素瘤癌細(xì)胞。有趣的是，MEL8 TCR識(shí)別一種來自Melan A蛋白的肽，該蛋白在皮膚黑色素瘤中廣泛表達(dá)。其抗腫瘤活性的廣度令人驚訝，因?yàn)榉呛谏亓黾?xì)胞系不表達(dá)Melan A蛋白。當(dāng)黑色素瘤細(xì)胞系中的Melan A基因被敲除時(shí)，MEL8 T細(xì)胞仍然能夠殺死它們?？傊?，這些實(shí)驗(yàn)表明MEL8 TCR也識(shí)別額外的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）。

為了確定MEL8 TCR還能識(shí)別哪些肽，研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)人類TAA肽的數(shù)據(jù)庫(kù)。使用該數(shù)據(jù)庫(kù)，MEL8 TCR識(shí)別了前10個(gè)預(yù)測(cè)肽中的3個(gè)，這些肽來自3個(gè)不同的TAA：Melan A、BST2和IMP2。

雖然以前已經(jīng)證明了TCR的交叉反應(yīng)性，但從未在不同的TAA中顯示過。當(dāng)所有三種TAA肽均存在時(shí)，它們對(duì)MEL8 T細(xì)胞活化具有累加效應(yīng)。最重要的是，當(dāng)Melan A和BST2基因被敲除，只留下IMP2時(shí)，MEL8 T細(xì)胞仍然能夠殺死腫瘤細(xì)胞。這一點(diǎn)尤其重要，因?yàn)榭乖瓉G失是癌細(xì)胞使用的一種常見的免疫逃逸策略。

圖d：MEL8 T細(xì)胞表達(dá)的一個(gè)TCR，可以識(shí)別來自3種不同TAA的3種肽，增強(qiáng)T細(xì)胞識(shí)別和對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷

為了測(cè)試一般人群是否具有能夠識(shí)別多種TAA的T細(xì)胞克隆，研究團(tuán)隊(duì)從健康個(gè)體中分離出免疫細(xì)胞。然后用每次只裝載一種TAA肽的HLA刺激T細(xì)胞，持續(xù)4周。這些受刺激的T細(xì)胞能夠與所有三種TAA結(jié)合，盡管只受到一種TAA的刺激，這表明大多數(shù)人都有能力針對(duì)多個(gè)TAA發(fā)起免疫反應(yīng)。

腫瘤相關(guān)抗原（TAA）并非突變蛋白，其蛋白質(zhì)序列正常，只是表達(dá)水平異常。這意味著TAA在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，但在正常細(xì)胞中也可以低表達(dá)。這就提出了一個(gè)問題，即靶向TAA是否是一個(gè)好的策略，因?yàn)榇嬖跐撛诿摪行?yīng)，正常的健康細(xì)胞也可以被細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）殺死。

在這項(xiàng)研究中，這名MM909.24患者輸注了數(shù)十億個(gè)含有MEL8 T細(xì)胞的TIL細(xì)胞。他即使在完全緩解后，MEL8 T細(xì)胞仍存在于血液中，但沒有報(bào)告組織損傷的病理跡象。這可能表明靶向多個(gè)TAA是安全的，但這一點(diǎn)需要更多的研究和更大的患者樣本。

這項(xiàng)首次表明，單個(gè)TCR可以識(shí)別多個(gè)TAA，這一點(diǎn)特別有用，因?yàn)槟軌蜃R(shí)別多個(gè)TAA具有累加效應(yīng)，并可能限制腫瘤免疫逃逸。因此，這一發(fā)現(xiàn)具有重要的轉(zhuǎn)化意義，可用于開發(fā)新的TCR-T細(xì)胞療法。