來(lái)源：生物世界 2023-06-06 13:22
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這種新型抗生素abaucin可以治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起的傷口感染。此外，它還能有效殺死從人類(lèi)患者身上分離出來(lái)的多重耐藥性鮑曼不動(dòng)桿菌菌株。
1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)了世界上第一種抗生素——青霉素，1942年起，青霉素開(kāi)始大規(guī)模生產(chǎn)使用，拯救了無(wú)數(shù)人，成為提高人均壽命的最大功臣。然而，抗生素的廣泛使用也帶了一個(gè)巨大危機(jī)——抗生素耐藥性（AMR）。
據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，2019年全球約有120萬(wàn)人死于抗生素耐藥性（AMR）所加劇的細(xì)菌感染，這超過(guò)了艾滋病導(dǎo)致的死亡人數(shù)。照此發(fā)展，預(yù)計(jì)到2050年，抗生素耐藥性（AMR）將可能導(dǎo)致超過(guò)1000萬(wàn)人死亡。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)新型抗生素，以應(yīng)對(duì)將來(lái)出現(xiàn)的公共衛(wèi)生危機(jī)。
近日，加拿大麥克馬斯特大學(xué)、麻省理工學(xué)院的研究人員合作，在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：Deep learning-guided discovery of an antibiotic targeting Acinetobacter baumannii 的研究論文。
研究團(tuán)隊(duì)使用人工智能算法，發(fā)現(xiàn)了一種新型抗生素——abaucin，其能夠特異性殺死重要的耐藥菌——鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii）。
在過(guò)去的幾十年里，許多致病菌對(duì)現(xiàn)有抗生素的耐藥性越來(lái)越強(qiáng)，而開(kāi)發(fā)出的新抗生素卻很少。麻省理工學(xué)院的 James Collins 教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)始利用人工智能技術(shù)來(lái)解決日益嚴(yán)重的抗生素耐藥問(wèn)題。
2020年2月，James Collins 教授和 Jonathan Stokes （論文第一作者）等人在 Cell 期刊發(fā)表論文【2】，開(kāi)發(fā)了首個(gè)由人工智能發(fā)現(xiàn)的抗生素halicin，其在結(jié)構(gòu)上與傳統(tǒng)抗生素不同，對(duì)多種耐藥菌顯示出殺菌活性。
在這篇 Cell 論文中，研究團(tuán)隊(duì)訓(xùn)練了一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法來(lái)識(shí)別可以抑制大腸桿菌的化合物，從包含超過(guò)1億種分子的化合物庫(kù)中找到了一種化合物，研究團(tuán)隊(duì)將其命名為halicin（致敬了經(jīng)典科幻電影《2001太空漫游》中的AI系統(tǒng)HAL9000）。halicin不僅可以殺死大腸桿菌，還可以殺死其他幾種耐藥菌。
Jonathan Stokes 表示，這篇 Cell 論文證明了人工智能可以很好地用于復(fù)雜的抗生素發(fā)現(xiàn)任務(wù)，此后，研究團(tuán)隊(duì)將注意力轉(zhuǎn)向了多重耐藥細(xì)菌感染的頭號(hào)公敵——不動(dòng)桿菌屬（Acinetobacter）。
不動(dòng)桿菌屬（Acinetobacter）共有7種，分別是醋酸鈣不動(dòng)桿菌、魯菲不動(dòng)桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、溶血不動(dòng)桿菌、瓊氏不動(dòng)桿菌、約翰遜不動(dòng)桿菌和抗輻射不動(dòng)桿菌。其中又以鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii）最為常見(jiàn)，它可導(dǎo)致肺炎、腦膜炎以及其他嚴(yán)重感染。其生存力極強(qiáng)，可在醫(yī)院環(huán)境中（例如門(mén)把手和設(shè)備上）存活很長(zhǎng)時(shí)間，還能從環(huán)境中吸收其他抗生素抗性基因，對(duì)幾乎所有抗生素都有抗藥性。
在這項(xiàng)最新研究中，為了獲得計(jì)算模型所需的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)首先將實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的鮑曼不動(dòng)桿菌暴露在大約7500種不同的化合物中，看看哪些化合物可以抑制其生長(zhǎng)。然后將每個(gè)分子的結(jié)構(gòu)輸入到模型中，并告訴模型，每種結(jié)構(gòu)是否能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。這使得算法能夠?qū)W習(xí)與生長(zhǎng)抑制相關(guān)的化學(xué)特征。
對(duì)模型進(jìn)行訓(xùn)練后，研究團(tuán)隊(duì)使用它來(lái)分析一組6680種以前從未見(jiàn)過(guò)的化合物，這些化合物來(lái)自Broad研究所的藥物再利用中心。整個(gè)分析過(guò)程只用了不到兩個(gè)小時(shí)，就產(chǎn)生了幾百個(gè)熱點(diǎn)搜索結(jié)果。研究團(tuán)隊(duì)選擇了240種在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測(cè)試，重點(diǎn)研究其中結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有抗生素或訓(xùn)練數(shù)據(jù)中的不同的化合物。
這些測(cè)試產(chǎn)生了9種候選抗生素，其中1種效果非常強(qiáng)，研究團(tuán)隊(duì)將其命名為abaucin，該化合物最初被認(rèn)為是一種潛在的糖尿病藥物，結(jié)果證明，它對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌非常有效，但對(duì)其他種類(lèi)的細(xì)菌，包括銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和耐碳青霉烯腸桿菌則沒(méi)有效果。
這種“窄譜”殺傷能力是抗生素的理想特性，因?yàn)樗梢宰畲笙薅鹊販p少細(xì)菌迅速傳播對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，這種抗生素可能不會(huì)傷害生活在人體腸道中的有益細(xì)菌。
Jonathan Stokes 表示，抗生素通常必須全身使用，最不想出現(xiàn)的結(jié)果就是造成嚴(yán)重的微生態(tài)失調(diào)，這會(huì)導(dǎo)致這些已經(jīng)生病的病人繼發(fā)感染。
在小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這種新型抗生素abaucin可以治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起的傷口感染。此外，它還能有效殺死從人類(lèi)患者身上分離出來(lái)的多重耐藥性鮑曼不動(dòng)桿菌菌株。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，abaucin通過(guò)干擾脂蛋白運(yùn)輸來(lái)殺死細(xì)菌，脂蛋白運(yùn)輸是細(xì)胞將蛋白質(zhì)從細(xì)胞內(nèi)部運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞包膜的過(guò)程。具體來(lái)說(shuō)，abaucin似乎抑制了參與脂蛋白運(yùn)輸過(guò)程的LolE酶。
實(shí)際上，所有革蘭氏陰性菌都表達(dá)這種酶，而abaucin為何能夠如此高選擇性地殺死鮑曼不動(dòng)桿菌，還不清楚。研究團(tuán)隊(duì)猜測(cè)，這可能是因?yàn)轷U曼不動(dòng)桿菌在脂蛋白運(yùn)輸過(guò)程中與其他革蘭氏陰性菌之間存在細(xì)微差異，研究團(tuán)隊(duì)也正在進(jìn)一步驗(yàn)證這一猜想。
此外，研究團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃使用這一人工智能模型來(lái)識(shí)別對(duì)抗其他重要耐藥菌（例如金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌）的抗生素。
James Collins 教授表示，這項(xiàng)新研究進(jìn)一步支持了人工智能可以顯著加速和擴(kuò)大我們對(duì)新型抗生素的研究。這些發(fā)現(xiàn)令人興奮，表明我們可以利用人工智能來(lái)幫助對(duì)抗鮑曼不動(dòng)桿菌等超級(jí)耐藥菌。
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