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結(jié)直腸癌是一種由腺瘤-腺癌緩慢進展的惡性腫瘤，這一特性使其成為最值得預(yù)防的腫瘤之一，安全有效的預(yù)防手段能極大減少結(jié)直腸癌帶給公共衛(wèi)生系統(tǒng)的沉重負(fù)擔(dān)。近年來，關(guān)于化學(xué)預(yù)防，即使用合成或天然物質(zhì)降低結(jié)直腸癌發(fā)病率的研究逐步增多。流行病學(xué)的統(tǒng)計顯示，他汀類藥物與降低結(jié)直腸癌風(fēng)險有關(guān)，了解他汀類藥物發(fā)揮作用的具體機制，有助于在結(jié)直腸癌的一級預(yù)防上實現(xiàn)新的突破。

 

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院房靜遠(yuǎn)教授團隊在 Nature 子刊 Nature Microbiology 上發(fā)表題為：Microbiota-derived tryptophan catabolites mediate the chemopreventive effects of statins on colorectal cancer（來自腸菌的色氨酸分解產(chǎn)物介導(dǎo)他汀類藥物對結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防作用）的研究論文。

該研究首次指出他汀類藥物塑造的腸道微環(huán)境是該藥預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生的潛在機制。

 

 

該研究首先通過仁濟醫(yī)院隊列展示他汀服用者具有更低的腺瘤復(fù)發(fā)率，進一步佐證了他汀類藥物可以預(yù)防結(jié)直腸癌的流行病學(xué)證據(jù)；接著利用模式動物ApcMin小鼠構(gòu)建腸道自發(fā)成瘤模型，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以抑制小鼠腸道腫瘤形成。

 

為了探究該預(yù)防作用背后的機制，研究團隊綜合運用臨床試驗、臨床標(biāo)本、體內(nèi)外實驗、細(xì)菌突變體、代謝質(zhì)譜、轉(zhuǎn)錄調(diào)控等資源及技術(shù)。他們發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以調(diào)節(jié)ApcMin小鼠腸道微生物群，改變宿主色氨酸代謝水平，從而導(dǎo)致羅伊氏乳桿菌的生長。

 

此外，在一項志愿者臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，在接受他汀類藥物治療后，受試者糞便中的羅伊氏乳桿菌豐度上調(diào)。隨后，研究團隊指出羅伊氏乳桿菌的保護作用可能是由該菌產(chǎn)生的色氨酸代謝產(chǎn)物吲哚-3-乳酸發(fā)揮的，為了進一步證實該結(jié)論，研究團隊構(gòu)建了羅伊氏乳桿菌突變株，該突變株產(chǎn)生吲哚-3-乳酸的能力被大大削弱，羅伊氏乳桿菌突變株抑制ApcMin小鼠腸道腫瘤形成的能力大為減弱。

 

最后，研究團隊發(fā)現(xiàn)，吲哚-3-乳酸可以與負(fù)責(zé)TH17細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子RORγt結(jié)合，拮抗其轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生。

 

該研究首次揭示了腸道微生物群是他汀類藥物化學(xué)預(yù)防的基礎(chǔ)，證明了羅伊氏乳桿菌-吲哚-3-乳酸-TH17軸在結(jié)直腸癌發(fā)生過程中的作用，并提出可使用單一共生菌或其代謝產(chǎn)物作為目前結(jié)直腸癌預(yù)防策略的補充，為結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防奠定了新的思路。

 

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化科房靜遠(yuǎn)教授、主任醫(yī)師陳縈晅及副主任醫(yī)師熊華為該論文共同通訊作者，仁濟醫(yī)院內(nèi)科基地韓濟璇博士、博士研究生陶智杭、消化科主治醫(yī)師王吉林為該論文共同第一作者。

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