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在一項新的研究中，來自美國加州大學洛杉磯分校等研究機構的研究人員發(fā)現(xiàn)先進的基因組編輯技術可能能夠用于罕見的致命遺傳病--- CD3δ重癥聯(lián)合免疫缺陷（D3 delta severe combined immunodeficiency，CD3δSCID）---的一次性治療。相關研究結(jié)果于2023年3月20日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Human T cell generation is restored in CD3δ severe combined immunodeficiency through adenine base editing”。

CD3δSCID是由CD3D基因突變引起的，它阻止了CD3δ蛋白的產(chǎn)生，而這種蛋白是造血干細胞正常產(chǎn)生T細胞所需的。沒有T細胞，出生時患有CD3δSCID的嬰兒無法抵御感染，如果不加以治療，往往在出生后的頭兩年內(nèi)死亡。目前，骨髓移植是唯一可用的治療方法，但是這種方法有很大風險。

在這項新的研究中，這些作者發(fā)現(xiàn)一種名為堿基編輯（base editing）的新型基因組編輯技術可以校正造血干細胞中導致CD3δSCID的突變，并恢復它們產(chǎn)生T細胞的能力。這種潛在療法是加州大學洛杉磯分校的Donald Kohn博士和Gay Crooks博士的實驗室合作的結(jié)果。

Kohn實驗室之前已成功開發(fā)了針對幾種免疫系統(tǒng)缺陷的基因療法，包括其他形式的重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）。他和他的同事們應加拿大阿爾伯塔兒童醫(yī)院研究所的小兒血液學和免疫學專家Nicola Wright博士的請求，將注意力轉(zhuǎn)向了CD3δSCID，當時Wright正在為她的患者尋找更好的治療方案。

CD3δSCID在加拿大和墨西哥之間移民的門諾派教徒社區(qū)很普遍。Wright說，“由于墨西哥沒有對新生兒進行SCID篩查，我經(jīng)?？吹揭恍雰罕?a target="_blank" >診斷得很晚，回到加拿大后病得很重?！?/p>

當Kohn向他的實驗室提出Wright的請求時，當時在加州大學洛杉磯分校大四結(jié)束時加入Kohn實驗室的研究助理Grace McAuley站出來提出了一個大膽的想法。Kohn說，“McAuley建議我們嘗試堿基編輯，這是我的實驗室以前從未嘗試過的一項非常新的技術?！?/p>

堿基編輯是一種超精確的基因組編輯形式，使科學家們能夠校正DNA中的單堿基突變。DNA由四種堿基---A、T、C和G---組成；這些堿基配對形成了DNA雙螺旋梯形結(jié)構中的“橫檔（rungs）”。其他基因編輯平臺，如CRISPR-Cas9，會切割染色體的兩條鏈來改變DNA，而堿基編輯是通過化學方法將一種DNA堿基變成另一種（比如將A變成G），而讓染色體保持完整。

McAuley說，“一開始我有一個非常陡峭的學習曲線，當時堿基編輯并不奏效。但我繼續(xù)向前推進。我的目標是幫助將這種療法以盡可能快的速度推廣到臨床?！?/p>

McAuley聯(lián)系了布羅德研究所的David Liu（堿基編輯的發(fā)明者），就如何評估該技術在這一特定用途中的安全性尋求建議。最終，McAuley確定了一種能高效校正致病基因突變的堿基編輯器。

圖片來自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.027。

由于這種疾病極為罕見，為這項新的研究獲取患者的造血干細胞是一項重大挑戰(zhàn)。當Wright向這項研究提供了一名正在接受骨髓移植的CD3δSCID患者捐贈的造血干細胞后，該項目得到了推動。這種堿基編輯器在三項實驗室實驗中，平均校正了該患者近71%的造血干細胞。

接下來，McAuley與加州大學洛杉磯分校風濕病學臨床講師Gloria Yiu博士合作，測試校正后的造血干細胞是否能產(chǎn)生T細胞。Yiu使用人工胸腺類器官，這是Crooks實驗室開發(fā)的模擬人類胸腺環(huán)境的干細胞衍生組織模型。當這些經(jīng)過校正的造血干細胞被引入人工胸腺類器官時，它們產(chǎn)生了功能齊全的成熟T細胞。

Yiu說，“由于人工胸腺類器官能有效地支持成熟T細胞的發(fā)育，它是一個理想的系統(tǒng)，表明對患者造血干細胞進行堿基編輯能修復這種疾病中的缺陷?！?/p>

作為最后一步，McAuley通過將經(jīng)過校正的造血干細胞移植到小鼠體內(nèi)，研究了它們的壽命。移植后四個月，這些經(jīng)過校正的造血干細胞仍然存在，表明堿基編輯已校正了真正的、自我更新的造血干細胞中的突變。這些研究結(jié)果表明，校正后的造血干細胞可以長期存在，并產(chǎn)生患者健康生活所需的T細胞。

這些作者正在研究如何將這種新方法帶入加拿大、墨西哥和美國的CD3δSCID嬰兒的臨床試驗中。

這項研究中描述的治療方法僅用于臨床前測試，尚未在人類身上進行測試，也未被美國食品藥品管理局（FDA）批準可安全和有效地用于人類。該技術被提交專利申請，Kohn和McAuley被列為共同發(fā)明人。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Grace E. McAuley et al. Human T cell generation is restored in CD3δ severe combined immunodeficiency through adenine base editing. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.027.

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