長期以來，過度飲食被科學(xué)界公認為是促進癌癥的主要因素[1]。在保證營養(yǎng)充足的前提下，限制熱量攝入（Calorie restriction，CR）和間歇性禁食（Intermittent fasting，IF）可降低患癌風(fēng)險，且能重塑腸道微生物群。然而，腸道微生物群是否參與了CR或IF的抗腫瘤效應(yīng)？作用機制是什么？
最近，《自然·代謝》雜志刊登了一項重要的研究成果[2]，表明CR（而非IF）依賴于腸道微生物群來抑制腫瘤形成。
復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院的王立順、韓冰及其研究團隊發(fā)現(xiàn)，CR能夠上調(diào)腸道雙歧桿菌（Bifidobacterium，B. bifidum）豐度，并在B. bifidum的介導(dǎo)下，CR導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的IFN-γ+CD8+T細胞數(shù)量增多。這種抗腫瘤效果可能與B. bifidum的代謝產(chǎn)物乙酸鹽的水平升高相關(guān)。進行CR或者補充B. bifidum，均能夠顯著抑制結(jié)直腸癌小鼠的腫瘤生長。
該研究完善了腫瘤生長動力學(xué)和癌癥免疫監(jiān)視理論，具有重要的癌癥預(yù)防指導(dǎo)意義。
論文首頁截圖
首先，研究人員構(gòu)建皮下MC38腺癌小鼠模型，并使用廣譜抗生素（ABX）以清除腸道微生物菌群，接著將小鼠分組：(1)自主飲食組（AL組）；(2)CR組；(3)IF組；(4)ABX+AL組；(5)ABX+CR組；(6)ABX+IF組。CR組的攝入熱量為AL組的60%，IF組每周維持禁食48小時，且總熱量攝入與CR組相等。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與AL組相比，CR組與IF組腫瘤生長顯著被抑制（圖1）。不過，CR組所表現(xiàn)的抗腫瘤效應(yīng)在ABX+CR組顯著減弱；然而，相較于IF組，ABX+IF組的抗腫瘤效應(yīng)卻未明顯減弱（圖1）。由此可推論，腸道微生物群可能影響CR的抗腫瘤效應(yīng)，對IF無明顯影響。
圖1：不同組MC38腺癌細胞種植后腫瘤體積變化
隨后，研究組采用糞便微生物群移植法（FMT），分別從CR組、IF組或AL組小鼠提取糞便微生物群，移植到ABX小鼠，隨后皮下注射MC38腺癌細胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與接受IF組或AL組糞便移植的小鼠相比，接受CR組糞便移植的小鼠的腫瘤體積和重量顯著降低（圖2）。這再次說明，腸道微生物群可能是CR抗腫瘤效應(yīng)的重要介質(zhì)。
圖2：不同F(xiàn)MT組腫瘤體積及重量變化
隨后，研究團隊收集了各組小鼠的糞便，并進行了16S rRNA測序。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與IF組、AL組相比，CR組小鼠糞便中的雙歧桿菌屬（Bifidobacterium，B. bifidum）的構(gòu)成比例明顯上調(diào)，并且隨著CR時間的延長動態(tài)上調(diào)（圖3A）。
接著，研究團隊通過管飼給ABX+CR組小鼠喂養(yǎng)B. bifidum，結(jié)果顯示，這些小鼠的腫瘤生長被顯著抑制（圖3B-C）。另外，即使小鼠沒有進行CR，在補充B. bifidum后，其腫瘤生長也受到明顯抑制。也就是說，CR要想發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，得有腸道菌群B. bifidum在場，而補充B. bifidum可增強CR的抗腫瘤效應(yīng)。
圖3：(A)各組糞便中B. bifidum菌群比例；(B-C)B. bifidum對ABX+CR組腸道腫瘤的影響。
那么，CR是如何通過腸道菌群B. bifidum來發(fā)揮抗腫瘤作用的呢？
通過流式細胞學(xué)，研究團隊檢測了各組小鼠腫瘤組織中的免疫細胞類型及細胞因子的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與AL組和IF組相比，CR組腫瘤組織中的IFN-γ+CD8+T細胞顯著升高，然而，ABX的使用幾乎完全抑制了IFN-γ+CD8+T細胞的升高（圖4A）。在ABX+CR組，補充B. bifidum可挽回IFN-γ+CD8+T細胞的增長（圖4B）。
隨后，研究人員用抗CD8抗體消耗CD8+T細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這導(dǎo)致CR組、ABX+CR+B. bifidum組的腫瘤的生長明顯增快（圖4C-D）。這些結(jié)果提示，B. bifidum通過CD8+T細胞介導(dǎo)了CR的抗腫瘤效應(yīng)。
圖4：(A-B)各組腫瘤組織中IFN-γ+CD8+T細胞比例變化情況；(C-D)使用抗CD8抗體后，各組腫瘤生長情況。
過去的研究提示，腸道微生物的代謝物可能調(diào)控腫瘤浸潤性CD8+T細胞增強抗腫瘤效應(yīng)[3,4]。于是，研究人員收集了培養(yǎng)B. bifidum的上清液，并通過管飼給小鼠喂養(yǎng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在ABX+CR組中，B. bifidum的上清液能夠顯著抑制腫瘤進展，并上調(diào)腫瘤浸潤性IFN-γ+CD8+T細胞。表明B. bifidum的上清液介導(dǎo)了抗腫瘤效應(yīng)。
進一步研究表明，B. bifidum的代謝產(chǎn)物乙酸鹽在其上清液中顯著升高。于是，為了驗證乙酸鹽是否為CR介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)的重要介質(zhì)，研究團隊使用乙酸鹽喂養(yǎng)ABX+CR組小鼠，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，ABX+CR組小鼠CR的抗腫瘤效應(yīng)恢復(fù)（圖5A-B）。與此同時，乙酸鹽也使腫瘤浸潤性IFN-γ+CD8+T細胞比例顯著升高（圖5C-D）。
這些表明，B. bifidum所代謝生成的乙酸鹽通過上調(diào)IFN-γ+CD8+T細胞，從而使CR發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。
圖5：(A-B)使用乙酸鹽喂養(yǎng)小鼠后腫瘤的生長變化；(C-D)使用乙酸鹽喂養(yǎng)小鼠后腫瘤浸潤性IFN-γ+CD8+T細胞比例變化。
該研究闡明了腸道微生物群及其代謝物在CR抗腫瘤效應(yīng)中的重要作用，為癌癥預(yù)防和治療提供了飲食方面的指導(dǎo)。同時，IF抑制癌癥的機制也值得深入研究。
參考文獻：
1.Lien, E.C. and M.G. Vander Heiden, A framework for examining how diet impacts tumour metabolism. Nat Rev Cancer, 2019. 19(11): p. 651-661.
2.Mao, Y.Q., et al., The antitumour effects of caloric restriction are mediated by the gut microbiome. Nat Metab, 2023. 5(1): p. 96-110.
3.He, Y., et al., Gut microbial metabolites facilitate anticancer therapy efficacy by modulating cytotoxic CD8(+) T cell immunity. Cell Metab, 2021. 33(5): p. 988-1000 e7.
4.Zhang, S.L., et al., Pectin supplement significantly enhanced the anti-PD-1 efficacy in tumor-bearing mice humanized with gut microbiota from patients with colorectal cancer. Theranostics, 2021. 11(9): p. 4155-4170.
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