2023年1月17日，百時(shí)美施貴寶宣布，PD-1抑制劑歐狄沃?（納武利尤單抗注射液）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)新增適應(yīng)癥：聯(lián)合含鉑雙藥化療（每三周一個(gè)療程，持續(xù)三個(gè)療程），用于可切除的（腫瘤≥4 cm或淋巴結(jié)陽性）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的新輔助治療，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平。歐狄沃聯(lián)合化療是中國首個(gè)且目前唯一獲批用于NSCLC新輔助治療的免疫腫瘤療法。
此次獲批基于一項(xiàng)代號為CheckMate -816的全球大型臨床研究。研究評估了術(shù)前三個(gè)療程歐狄沃聯(lián)合化療新輔助治療對比化療，用于可手術(shù)NSCLC患者的療效和安全性。這是全球首個(gè)證實(shí)免疫聯(lián)合療法用于NSCLC的新輔助治療，可帶來顯著臨床獲益的III期研究。
CheckMate -816研究主要終點(diǎn)結(jié)果顯示：術(shù)前接受歐狄沃聯(lián)合化療新輔助治療的患者中，有24%在手術(shù)切除的原發(fā)灶和淋巴結(jié)標(biāo)本中均未發(fā)現(xiàn)存活腫瘤細(xì)胞，即達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pCR），這一比例是化療組（2.2%）近11倍。歐狄沃聯(lián)合化療可顯著延長患者中位無事件生存期（EFS）至31.6個(gè)月，較單用化療（20.8個(gè)月）延長近11個(gè)月，可降低37%的疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)。
亞組分析顯示，患者不論病理類型（鱗癌或非鱗癌）、PD-L1表達(dá)水平（<1%或≥1%）、疾病分期（IB-II或IIIA期）均可從歐狄沃聯(lián)合化療治療中獲益。且亞洲人群的EFS獲益在數(shù)值上較優(yōu)，可降低55%的疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)。
探索性分析結(jié)果顯示，歐狄沃聯(lián)合化療組的患者對比單用化療組，實(shí)現(xiàn)影像學(xué)降期的比例更高（31%對比24%），接受根治性手術(shù)的比例更高（83%對比75%），中位手術(shù)時(shí)間更短（185分鐘對比214分鐘），微創(chuàng)手術(shù)比率更高（30%對比22%），接受肺葉切除術(shù)（相較全肺切除術(shù)可保留較多肺功能）的比例更高（77%對比61%），且更高比例的患者實(shí)現(xiàn)R0切除（即腫瘤完全切除，83%對比78%）。
“目前，肺癌仍是中國發(fā)病和死亡人數(shù)最高的惡性腫瘤。對于可切除的NSCLC患者，手術(shù)是有望實(shí)現(xiàn)治愈的首選治療手段；術(shù)前新輔助治療可縮小腫瘤、降低手術(shù)難度，并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提升治愈機(jī)會。然而，傳統(tǒng)的新輔助化療給患者帶來的獲益有限，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，難以滿足臨床需求?！?CheckMate -816全球研究指導(dǎo)委員會成員、中國主要研究者、天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肺癌中心主任王長利教授表示，“在此背景下，CheckMate -816這一劃時(shí)代的研究首度證實(shí)，以納武利尤單抗為基礎(chǔ)的新輔助免疫治療，整體療效在多個(gè)層面上大幅超越了既往標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)，三個(gè)療程的新輔助治療在臨床上易于開展，不影響手術(shù)時(shí)機(jī)或可行性、不增加手術(shù)難度，有望為患者帶來更多的降期、R0切除和微創(chuàng)治療機(jī)會，保留更多肺功能，貼合臨床實(shí)踐的需求。這一成果有望為中國NSCLC的手術(shù)綜合治療樹立全新標(biāo)準(zhǔn)，引領(lǐng)NSCLC的圍手術(shù)期治療全面跨入免疫時(shí)代?！?/p>
此外，預(yù)設(shè)的首次期中分析顯示，接受歐狄沃聯(lián)合化療治療的患者在總生存期（OS）方面觀察到了令人鼓舞的獲益趨勢，對比單用化療，總死亡風(fēng)險(xiǎn)降低43%。
研究中，歐狄沃聯(lián)合化療新輔助治療未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號，3-4級治療相關(guān)不良事件和3-4級手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率（分別為33.5%和11.4%）與單用化療相當(dāng)（分別為36.9%和14.8%），未增加嚴(yán)重的不良事件。
基于CheckMate -816的結(jié)果，納武利尤單抗聯(lián)合化療的新輔助治療方案已被中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南、美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）非小細(xì)胞肺癌診療指南納入推薦，成為目前唯一獲上述指南推薦的NSCLC新輔助免疫療法。
“近年來，免疫治療的應(yīng)用時(shí)機(jī)不斷'前移’；術(shù)前患者的體能狀態(tài)往往較好，免疫系統(tǒng)更為完整，且腫瘤抗原的存在或可激活更強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此新輔助免疫治療在科學(xué)上具有合理性。CheckMate -816研究首次在NSCLC領(lǐng)域證實(shí)了這一設(shè)想，將其引入了現(xiàn)實(shí)，因而具有里程碑式的意義?！盋heckMate -816全球研究指導(dǎo)委員會成員、上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授表示，“數(shù)據(jù)顯示，納武利尤單抗聯(lián)合化療不僅在短期的pCR率和中長期的EFS等方面獲益顯著，獲益人群廣泛，且在亞洲患者中有獲益更大的趨勢。另外，研究在更遠(yuǎn)期的OS方面也取得了令人鼓舞的結(jié)果，有望扭轉(zhuǎn)當(dāng)前臨床面臨的術(shù)后易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的痛點(diǎn)，帶來長期生存獲益。同時(shí)，良好的整體安全性也給予了臨床醫(yī)師充分的信心。期待這一前沿方案未來能在中國廣泛落地應(yīng)用，推動中國肺癌多學(xué)科綜合治療模式的開展，造福更多患者?！?/p>
“此次歐狄沃新適應(yīng)癥的獲批，首度將肺癌這一中國最大癌種的免疫治療應(yīng)用時(shí)機(jī)推進(jìn)至新輔助階段，充分彰顯了在'中國2030戰(zhàn)略’驅(qū)動下，百時(shí)美施貴寶專注于患者未被滿足的需求、同時(shí)不斷探索免疫治療用于早期癌癥的決心?！卑贂r(shí)美施貴寶副總裁、中國及亞洲區(qū)域市場總經(jīng)理、中國區(qū)總裁陳思淵女士表示，“歐狄沃是目前中國唯一獲批兩項(xiàng)早期腫瘤圍術(shù)期適應(yīng)癥的免疫腫瘤藥物，展現(xiàn)了百時(shí)美施貴寶在早期腫瘤免疫治療領(lǐng)域的創(chuàng)新領(lǐng)導(dǎo)力。展望未來，我們將以更多前沿的科學(xué)創(chuàng)新成果惠及廣大患者；并與社會各方密切協(xié)作，提升治療可及性，改變患者生命?！?/p>
歐狄沃在中國已獲批兩項(xiàng)早期腫瘤的輔助或新輔助治療適應(yīng)癥，涵蓋食管癌或胃食管連接部癌以及非小細(xì)胞肺癌。未來，百時(shí)美施貴寶將進(jìn)一步探索免疫治療在早期腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用，以及與多種治療手段的聯(lián)用，以惠及更廣泛的患者群體。
關(guān)于歐狄沃
1，歐狄沃于2014年7月獲批成為全球首個(gè)PD-1抑制劑，目前已在66個(gè)國家和地區(qū)獲批共12個(gè)瘤種*，涵蓋肺癌、頭頸癌、胃癌、食管癌、肝癌、腎癌、結(jié)直腸癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、胸膜腫瘤、不明原發(fā)部位腫瘤，惠及超過590,000名全球患者。
2，歐狄沃是中國首個(gè)獲批上市的免疫腫瘤藥物。以歐狄沃為基礎(chǔ)的免疫治療目前在中國已獲批8項(xiàng)適應(yīng)癥：
1）歐狄沃可用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的成人患者；
2）歐狄沃可用于治療接受含鉑類方案治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且腫瘤PD-L1表達(dá)陽性（定義為表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞≥1%）的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）患者；
3）歐狄沃可用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復(fù)發(fā)性胃或胃食管連接部腺癌（GC/GEJ）患者;
4）歐狄沃聯(lián)合逸沃可用于不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤（MPM）成人患者；
5）歐狄沃聯(lián)合含氟尿嘧啶和鉑類藥物化療適用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者；
6）歐狄沃可用于經(jīng)新輔助放化療（CRT）及完全手術(shù)切除后仍有病理學(xué)殘留的食管癌或胃食管連接部癌患者的輔助治療；
7）歐狄沃聯(lián)合氟嘧啶類和含鉑化療適用于晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的一線治療；
8）歐狄沃聯(lián)合含鉑雙藥化療，適用于新輔助治療可切除的（腫瘤≥4 cm或淋巴結(jié)陽性）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者；
3，歐狄沃是唯一由諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主直接參與開發(fā)的PD-1抑制劑。
參考資料
1，F(xiàn)orde PM et al, Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer, The New England Journal of Medicine 2022; 386:1973-1985.
2，Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today.
3，中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會，《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南2022》.
4， National Comprehensive Cancer Network 2022, Non-Small Cell Lung Cancer, Version 5.2022, Sep. 26, 2022.
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