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神經(jīng)退行性疾病在全球影響著數(shù)百萬(wàn)人的健康，隨著人類(lèi)預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，預(yù)計(jì)未來(lái)幾十年還將會(huì)有更多人會(huì)受到影響；諸如阿爾茲海默病等tau病變是一類(lèi)神經(jīng)退行性疾病，其主要參與tau蛋白的積累，從而最終導(dǎo)致腦細(xì)胞的大量喪失，目前研究人員并不清楚誘發(fā)這些疾病的原因，也并沒(méi)有有效的可用治療性手段。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Neuron上題為“Evolutionarily conserved regulators of tau identify targets for new therapies”的研究報(bào)告中，來(lái)自貝勒醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究進(jìn)行了一項(xiàng)無(wú)偏見(jiàn)的篩查來(lái)尋找特殊的基因，這些基因的抑制會(huì)減少tau蛋白的水平，同時(shí)他們還識(shí)別出了新型的tau蛋白調(diào)節(jié)子，其能作為一種可見(jiàn)的有效治療性靶點(diǎn)來(lái)幫助開(kāi)發(fā)治療阿爾茲海默病和其它tau病變的新型策略。

首先，研究者Liu等人對(duì)1.7萬(wàn)個(gè)已知的人類(lèi)基因進(jìn)行了計(jì)算建模和預(yù)測(cè)分析，并產(chǎn)生了被認(rèn)為“可藥用”的6600個(gè)基因組成的目錄，這就意味著，這些基因所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)能被化合物所修飾；緊接著，研究人員利用涉及哺乳動(dòng)物細(xì)胞和果蠅的跨物種方法來(lái)梳理整個(gè)大型集合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了能影響哺乳動(dòng)物和果蠅機(jī)體中tau蛋白水平的特殊基因。在上述篩選過(guò)程中，研究人員能利用RNA干擾技術(shù)來(lái)降低靶向基因的活性，而且在基于細(xì)胞的篩選過(guò)程中，利用CRISPR技術(shù)也能針對(duì)一小部分基因。研究者Ismael Al-Ramahi博士說(shuō)道，我們?cè)诓溉閯?dòng)物細(xì)胞和果蠅中進(jìn)行的平行篩選能幫助我們?cè)谏鲜鰞蓚€(gè)物種選擇出能最高命中的靶點(diǎn)。

這種方法能幫助研究人員發(fā)現(xiàn)了11個(gè)新型驗(yàn)證的tau蛋白調(diào)節(jié)子，其中名為USP 7, RNF130 和RN149的三種調(diào)節(jié)子與泛素蛋白降解途徑有關(guān)，他們進(jìn)一步調(diào)查了這些蛋白旨在理解其對(duì)泛素途徑的調(diào)節(jié)機(jī)制，從而幫助解釋tau蛋白降解的機(jī)理。研究人員發(fā)現(xiàn)，USP7能通過(guò)保護(hù)其免于CHIP所介導(dǎo)的降解來(lái)穩(wěn)定tau蛋白，此外他們還發(fā)現(xiàn)，RNF130 和RNF149能降低tau降解子（CHIP）的水平，為了檢測(cè)是否這些靶向性基因能調(diào)節(jié)大腦中CHIP和tau蛋白的水平，研究人員關(guān)閉了其在過(guò)表達(dá)突變體tau的成年小鼠機(jī)體中的表達(dá)。

識(shí)別出人類(lèi)神經(jīng)退行性病變中新型tau蛋白調(diào)節(jié)子和治療性靶點(diǎn)。

圖片來(lái)源：Neuron (2023). DOI:10.1016/j.neuron.2022.12.012

研究者表示，關(guān)閉tau病變成年小鼠機(jī)體中USP7, RNF130或RNF149的表達(dá)就會(huì)增加CHIP的水平并減少tau蛋白的水平，同時(shí)他們還觀察到了tau蛋白介導(dǎo)的損傷和神經(jīng)炎癥的其它明顯跡象有所降低，最讓研究人員興奮的是，這些小鼠在需要學(xué)習(xí)和記憶的任務(wù)中表現(xiàn)地與年齡匹配的正常小鼠一樣好，這或許就有力地表明，除了同事減少tau蛋白的水平外，增加CHIP的水平還能改善這些小鼠的神經(jīng)和總體大腦功能。盡管這三種蛋白從未彼此聯(lián)系過(guò)，但值得注意的是，其功能集中于CHIP，這就突出了其在維持tau蛋白水平方面的核心作用。

研究者Zoghbi說(shuō)道，我們合理地認(rèn)為，考慮到預(yù)防癡呆癥的療法最好在癥狀出現(xiàn)前開(kāi)始（并可能持續(xù)數(shù)十年），識(shí)別出能被小分子藥物所抑制的tau蛋白調(diào)節(jié)子或許是非常重要的；我們很高興發(fā)現(xiàn)了三種能減少tau蛋白水平的靶點(diǎn)，并在動(dòng)物模型中揭示了疾病特征和學(xué)習(xí)記憶能力的明顯改善，這一發(fā)現(xiàn)或?yàn)檠芯咳藛T利用小分子抑制劑來(lái)降低tau蛋白的水平提供了一定的研究可能性，并有望幫助預(yù)防處于阿爾茲海默病和其它tau病變風(fēng)險(xiǎn)的人群發(fā)生記憶缺失。

綜上，本文研究結(jié)果表明，研究人員識(shí)別出了多種降低tau蛋白水平的干預(yù)點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)，通過(guò)調(diào)節(jié)這一途徑來(lái)減少tau蛋白的水平或許能作為一種治療阿爾茲海默病和其它tau病變的可行治療性策略。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Jiyoen Kim，Maria de Haro，Ismael Al-Ramahi, et al. Evolutionarily conserved regulators of tau identify targets for new therapies, Neuron (2023). DOI:10.1016/j.neuron.2022.12.012

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