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攜帶選擇性改變核苷酸的化學(xué)性修飾mRNA（CMmRNA）或能用于運(yùn)輸轉(zhuǎn)基因，但其翻譯效率卻是可變的。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cell Reports Medicine上題為“MicroRNA-dependent suppression of biological pacemaker activity induced by TBX18”的研究報(bào)告中，來自西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究識(shí)別出了生物性的起搏器細(xì)胞（biological pacemaker cells，控制心跳的細(xì)胞）如何抵抗從生物學(xué)角度糾正異常心率的療法；這一研究或能揭示一種通過控制這種“反擊”活性來增強(qiáng)RNA療法有效性的新方法。

這一新穎的概念是理解生物性起搏器進(jìn)化和產(chǎn)生的重要一步，其目的是有望有一天幫助取代傳統(tǒng)的電子起搏器；醫(yī)學(xué)博士Eugenio Cingolani說道，我們出生時(shí)機(jī)體都有一組專門的心臟細(xì)胞，其能為機(jī)體心跳設(shè)定節(jié)奏，但在一些人中，這種天然的心跳太慢，從而就會(huì)導(dǎo)致其需要使用電子起搏器。盡管自20世紀(jì)50年代以來電子起搏器挽救了許多人的生命，但其也存在一定的局限性和副作用，包括電池壽命、設(shè)備相關(guān)的感染以及系統(tǒng)故障等等，其也會(huì)伴隨一定的風(fēng)險(xiǎn)，包括感染、腫脹、出血、血凝塊、對(duì)附近血管的損傷以及在某些情況下甚至還會(huì)引起肺部塌陷。

目前最大的問題在于，這種機(jī)器并不能治愈問題，其僅能允許你尋找到一種繞過它的方法，研究者的目的就是開發(fā)出一種生物性的解決方案，即便對(duì)心臟內(nèi)的細(xì)胞進(jìn)行重編程來使其能夠自然穩(wěn)定機(jī)體的心跳。文章中，研究者利用開發(fā)輝瑞-莫德納COVID-19疫苗中所使用的相同的修飾mRNA技術(shù)，mRNA能攜帶基因制造蛋白質(zhì)的遺傳信息。mRNA從本質(zhì)上來將就是一種特殊的代碼，當(dāng)其進(jìn)入細(xì)胞后就會(huì)告訴細(xì)胞制造特定的蛋白質(zhì)。

科學(xué)家揭示增強(qiáng)RNA療法的新型分子機(jī)制。

圖片來源：Cell Reports Medicine (2022). DOI:10.1016/j.xcrm.2022.100871

這項(xiàng)研究中，研究人員將能被化學(xué)性修飾表達(dá)名為TBX18蛋白的mRNA注射到實(shí)驗(yàn)室小鼠機(jī)體中，結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)，小鼠機(jī)體的心臟細(xì)胞會(huì)開始進(jìn)行“反擊”，其能通過產(chǎn)生microRNAs（能特異性調(diào)節(jié)基因表達(dá)的自身天然調(diào)節(jié)性分子）來抑制TBX18蛋白的表達(dá)，因此，所產(chǎn)生的TBX18蛋白的水平并不足以支持心跳。于是研究人員找到了一種能繞過microRNAs抑制性效應(yīng)的方法，當(dāng)識(shí)別出所參與的精確microRNAs后，他們利用化學(xué)性拮抗劑來特異性地抑制這些microRNAs，并能增加TBX18蛋白的表達(dá)并穩(wěn)定機(jī)體的心跳。

研究者表示，細(xì)胞對(duì)修飾后的RNA進(jìn)行“反擊”的概念具有實(shí)際性的意義，因?yàn)槠浣沂玖巳绾卧鰪?qiáng)RNA療法的有效性，如今研究人員有了一張清晰的照片知道如何抑制microRNAs，釋放制動(dòng)器并最終更好地理解基因的表達(dá)。而同樣重要的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，類似的反應(yīng)（細(xì)胞反擊的能力）在限制VEGF-A上發(fā)揮著重要作用，VEGF-A是一類可替換類型的化學(xué)修飾信使RNA分子，其能用來生長新的血管。下一步研究人員還計(jì)劃進(jìn)行額外的研究評(píng)估長期的療效和安全性，旨在最終將這些研究結(jié)果用于改善臨床試驗(yàn)中mRNA療法的療效。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Lizbeth Sanchez，Thassio Mesquita，Rui Zhang, et al. MicroRNA-dependent suppression of biological pacemaker activity induced by TBX18, Cell Reports Medicine (2022). DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100871

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