免疫療法是一種治療癌癥的前沿方法，它使患者自身的免疫系統(tǒng)與他們的腫瘤對抗。我們對身體調節(jié)免疫反應的機制的了解越來越多，對我們的抗癌斗爭起到了變革作用。
但是，盡管成功率很高，免疫療法卻一次又一次地遇到了一個頑固的障礙：腫瘤細胞經常躲避試圖消滅它們的免疫細胞的“雷達”掃描。這會導致了治療抵抗性，在許多情況下，這在許多情況下，這將受益于對可以幫助規(guī)避它的機制的更深入理解。
在一項新的研究中，來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院、伯爾尼大學和洛桑大學醫(yī)院等研究機構的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種蛋白在幫助腫瘤逃避免疫破壞方面發(fā)揮著關鍵作用。這種被命名為“脆性X智力遲鈍蛋白（fragile X mental retardation protein, FMRP）”的RNA結合蛋白調控著腫瘤微環(huán)境中的一個基因和細胞網絡，有助于提高它“躲避”免疫細胞的能力。正常情況下，F(xiàn)MRP參與調節(jié)蛋白翻譯和神經元中mRNA的穩(wěn)定性。但是他們發(fā)現(xiàn)，它在多種類型的癌癥中發(fā)生異常地上調。相關研究結果發(fā)表在2022年11月18日的Science期刊上，論文標題為“Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion”。
但為什么是FMRP？這個想法來自之前表明自然過度表達FMRP的癌細胞具有浸潤性和轉移性的研究。然而，其他研究表明如果FMRP不能在發(fā)育中的神經元中表達，就會導致認知缺陷。
考慮到這些證據(jù)，這些作者開始研究FMRP在人類腫瘤中的表達。他們隨后評估了它在小鼠癌癥模型中的腫瘤促進功能，最后研究了它與人類癌癥患者預后的關系。
這項新的研究涉及幾個數(shù)據(jù)收集步驟。首先，這些作者對來自人類腫瘤的組織進行了針對FMRP的免疫染色。大多數(shù)腫瘤檢測呈陽性，而相應的正常組織則沒有。這意味著FMRP在癌細胞中特異性地高度表達。然后，他們進入了他們研究的主要部分，即確定FMRP在這些腫瘤中的功能意義---它們表達了這種蛋白，但它有什么作用？
FMRP與免疫系統(tǒng)有關
為了探索這一點，這些作者開發(fā)出所謂的“基因敲除”癌細胞系?；蚯贸毎蛏锿ㄟ^基因改造失去---“敲除”---一個特定的基因，以便找到關于它的功能的線索。從本質上講，與仍然擁有該基因的細胞（稱為“野生型”）相比，基因敲除細胞發(fā)生的任何變化通常都可以追溯到這個失去的基因。
在這項新的研究中，這些作者使用了著名的CRISPR-Cas9基因編輯技術，敲除了由小鼠胰腺、結腸、乳腺和皮膚黑色素細胞引起的癌細胞中產生FMRP的基因（名為FMR1）。然后，他們將敲除FMRP的癌細胞與仍有FMR1基因并因此表達FMRP蛋白的癌細胞進行比較。
FMRP能使腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl7207。
他們評估了含有FMRP基因敲除癌細胞的小鼠和FMRP陽性野生型癌細胞的小鼠的存活率，首先在免疫系統(tǒng)受到損害的小鼠中進行。他們的比較結果顯示這兩組小鼠具有類似的存活率。值得注意的是，當他們將基因敲除腫瘤與免疫系統(tǒng)正常運作的小鼠體內生長的野生型腫瘤進行比較時，他們發(fā)現(xiàn)沒有FMRP的腫瘤生長速度較慢，而它們的存活時間更長。
這部分研究顯示的是，F(xiàn)MRP并不參與刺激腫瘤生長本身，而是與適應性免疫系統(tǒng)（我們用疫苗“訓練”的那部分免疫系統(tǒng)）有關。
他們的觀察結果---野生型腫瘤很少有浸潤性T細胞，而FMRP基因敲除腫瘤則高度發(fā)炎---進一步證實了這一點。剔除FMRP基因敲除的腫瘤中的T細胞導致它們開始更快速地生長，并降低了小鼠的存活率，這意味著FMRP以某種方式參與了腫瘤對免疫系統(tǒng)的逃避。
含有FMRP的腫瘤如何抵御免疫細胞
這些作者繼續(xù)對FMRP基因敲除腫瘤和野生型腫瘤進行分子遺傳分析。這顯示了整個基因組的基因轉錄方面存在顯著差異，表明FMRP與多個基因相互作用。此外，F(xiàn)MRP基因敲除腫瘤和野生型腫瘤在癌細胞、巨噬細胞和T細胞豐度方面存在明顯差異，進一步提示著FMRP在調節(jié)免疫系統(tǒng)成分中的作用。
這項新研究的下一階段探究了與獨特的免疫反應---逃避還是攻擊---相關的特定因子的產生。這些作者發(fā)現(xiàn)表達FMRP的腫瘤（即野生型腫瘤）產生白細胞介素-33（IL-33），即一種誘導調節(jié)性T細胞---一種抑制免疫反應的特定T細胞亞群---產生的蛋白。
表達FMRP的腫瘤還產生蛋白S，即一種已知能促進腫瘤生長的糖蛋白。最后，表達FMRP的腫瘤產生外泌體---已證實能觸發(fā)一類通常有助于傷口愈合和組織修復的巨噬細胞產生的囊泡。總體來說，所有這三個因子都具有免疫抑制作用，有助于腫瘤免受T細胞的攻擊。
相反之下，F(xiàn)MRP基因敲除腫瘤細胞實際上降低了所有這三個因子（IL-33、蛋白S和外泌體），同時它們上調了一種不同的趨化因子，稱為“C-C基序趨化因子配體7（C-C motif chemokine ligand 7, CCL7）”，它有助于招募和激活T細胞。誘導免疫刺激性（而不是免疫抑制性）的巨噬細胞進一步幫助了這一過程。這些誘導免疫刺激性的巨噬細胞產生其他三種促炎性蛋白，這些蛋白與CCL7一起招募T細胞。
預測人類患者的免疫治療結果
在臨床上存在的一個問題是FMRP的水平是否能幫助確定接受免疫療法的癌癥患者的預后。然而與直覺相反的是，F(xiàn)MR1基因的mRNA和FMRP蛋白水平都不足以預測癌癥患者隊列的免疫治療結果。
為了解決這個問題，這些作者建立了這樣一個事實：在細胞中，F(xiàn)MRP通過直接結合mRNA，向上和向下調節(jié)它的穩(wěn)定性。這意味著FMRP可能會改變可以在轉錄組數(shù)據(jù)集中獲取的RNA水平，可以收集這些數(shù)據(jù)集來確定可以幫助跟蹤它的功能活性的“基因特征（gene signature）”。這種方法起了作用，使得他們能夠通過一個由156個基因組成的基因網絡追蹤FMRP的癌癥調節(jié)活性的基因特征。
事實證明，F(xiàn)MRP癌癥網絡活性基因特征對多種人類癌癥的不良生存率具有預后作用，這與FMRP的免疫抑制作用相一致，而且在一些患者中，它與免疫治療的不良反應有關。
這項新的研究表明，F(xiàn)MRP調控腫瘤微環(huán)境中的基因和細胞網絡，所有這些都有助于腫瘤逃避免疫破壞。
論文通訊作者、洛桑聯(lián)邦理工學院的Douglas Hanahan說，“幾十年來，我一直在研究實體瘤的復雜細胞組成，我個人對我們的發(fā)現(xiàn)---一種共同使用的神經元調節(jié)蛋白（即FMRP）可以協(xié)調形成一個多方面的保護屏障來阻止免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊，限制免疫療法的益處，這就使FMRP成為一種新的癌癥治療靶標---感到吃驚?！保?a target="_blank" >生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Qiqun Zeng et al. Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion, Science, 2022, doi:10.1126/science.abl7207.
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