中國科學(xué)院自動化研究所、中國人民解放軍總醫(yī)院與北京郵電大學(xué)合作，在Biological Psychiatry上，在線發(fā)表了題為Four distinct subtypes of Alzheimer's disease based on resting-state connectivity biomarkers的研究論文。該研究基于多中心功能磁共振影像，揭示了四種具有不同腦網(wǎng)絡(luò)損傷模式的阿爾茨海默病亞型，并系統(tǒng)評估了不同亞型在功能連接、腦萎縮和認(rèn)知能力上的差異。
阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是多發(fā)于老年人群中的一種神經(jīng)退行性疾病。隨著老齡化的來臨，AD的發(fā)病率逐年升高，成為不可忽視的健康問題。目前，尚無有效的AD治療手段，早診斷早干預(yù)十分重要。AD在病理分布、腦萎縮及臨床表現(xiàn)等方面具有較大的異質(zhì)性，這些異質(zhì)性造成了對疾病的誤診以及對藥物研究的阻礙。AD患者通常會出現(xiàn)涉及多個腦功能網(wǎng)絡(luò)的腦活動異常，造成認(rèn)知能力的嚴(yán)重下降。然而，AD的腦網(wǎng)絡(luò)異常的異質(zhì)性與其所對應(yīng)的結(jié)構(gòu)改變、認(rèn)知能力下降的關(guān)系尚不明確。
科研人員利用國內(nèi)多家醫(yī)院合作建立的MCAD數(shù)據(jù)庫和美國ADNI公開數(shù)據(jù)庫的共1100例數(shù)據(jù)開展了系統(tǒng)研究。本研究基于前期發(fā)現(xiàn)的AD異常腦網(wǎng)絡(luò)（Jin et al, 2020），使用非負(fù)矩陣分解（NMF）方法將AD患者聚類得到不同的AD亞型，隨后對各個亞型的功能異常、結(jié)構(gòu)萎縮和縱向改變進(jìn)行了評估（基本研究框架如圖1）?；贏D的異常功能網(wǎng)絡(luò)，本研究在兩個數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)了穩(wěn)定、可重復(fù)的4個AD功能亞型。每個亞型對應(yīng)一個代表性腦網(wǎng)絡(luò)（RFN），分別為前額葉網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、扣帶回相關(guān)網(wǎng)絡(luò)和基底神經(jīng)節(jié)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)。進(jìn)一步，研究發(fā)現(xiàn)4個AD亞型的功能網(wǎng)絡(luò)損傷模式存在顯著差異。相比于正常老年人，亞型1具有輕微但彌漫全腦的功能網(wǎng)絡(luò)異常；亞型2的功能網(wǎng)絡(luò)異常集中于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)且伴隨前額葉網(wǎng)絡(luò)的異常升高；亞型3在前扣帶回相關(guān)的功能網(wǎng)絡(luò)中存在顯著降低，同時具有前額葉網(wǎng)絡(luò)的異常升高；亞型4的功能網(wǎng)絡(luò)降低集中于雙側(cè)基底神經(jīng)節(jié)，其伴隨前額葉網(wǎng)絡(luò)的異常升高。更重要的是，除了彌漫性損傷的亞型以外，其他亞型的特異性損傷模式在MCAD和ADNI數(shù)據(jù)集上具有高度可重復(fù)性。此外，各個亞型的腦網(wǎng)絡(luò)損傷特異于其對應(yīng)的RFN，在其他亞型的RFN中損傷較輕微。鑒于兩個數(shù)據(jù)集間亞型對應(yīng)的RFN和腦網(wǎng)絡(luò)損傷模式高度一致性，后續(xù)統(tǒng)計將兩個數(shù)據(jù)集進(jìn)行合并研究。
在人口學(xué)特征上，4個亞型在所有數(shù)據(jù)站點和數(shù)據(jù)庫中均有分布，且在性別比例上不存在顯著差異。而在年齡分布上，亞型3相對年長于亞型1和亞型2。在認(rèn)知功能上，亞型1的認(rèn)知能力最好，亞型3和亞型4次之，亞型2的認(rèn)知能力最差。研究進(jìn)一步利用ADNI的隨訪信息，發(fā)現(xiàn)盡管亞型1認(rèn)知能力較好，但其疾病進(jìn)展仍舊較快。認(rèn)知能力相對差的亞型3的認(rèn)知能力保持最好。各個亞型在不同的認(rèn)知領(lǐng)域上具有不同軌跡，例如，在視覺空間能力上，亞型1具有比亞型3更慢的下降速度。結(jié)果表明，識別腦網(wǎng)絡(luò)的異質(zhì)性有助于辨別不同的認(rèn)知損傷模式，未來有望實現(xiàn)更加精準(zhǔn)地施以干預(yù)措施，更加有效地減緩疾病進(jìn)程。
在亞型間的腦萎縮比較上，亞型1顯示了最輕的腦萎縮，亞型2顯示了最嚴(yán)重的萎縮，亞型3和亞型4具有類似的萎縮程度但具有不同的萎縮模式。亞型1在海馬區(qū)域具有和其他亞型類似的損傷程度，而在其他腦區(qū)具有更輕微的萎縮；亞型2在左側(cè)顳葉、楔前葉以及中央旁小葉上有最嚴(yán)重的萎縮；亞型3在扣帶回有最嚴(yán)重的萎縮；亞型4在右側(cè)顳葉和枕葉有最嚴(yán)重的萎縮。結(jié)果表明，不同的腦網(wǎng)絡(luò)亞型對應(yīng)不同的腦萎縮模式，反映了潛在的不同病理機(jī)制。
該研究基于多中心大樣本定義了穩(wěn)定可重復(fù)的AD亞型，為AD的異質(zhì)性研究提供了新視角，有望在未來利用它們?yōu)榕R床決策提供信息，并為AD的精準(zhǔn)診療和干預(yù)奠定理論基礎(chǔ)。
荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)、齊魯醫(yī)院、天津環(huán)湖醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院、北京航空航天大學(xué)、天津醫(yī)科大學(xué)與北京師范大學(xué)等單位的科研人員對本研究亦有重要貢獻(xiàn)。研究工作得到國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金和中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金等的支持。
圖1.研究框架
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