來(lái)源:清華大學(xué) 2022-06-27 10:06
該研究從細(xì)胞代謝角度出發(fā),系統(tǒng)研究細(xì)胞代謝方式及相關(guān)代謝產(chǎn)物在調(diào)控大腦新皮層發(fā)育過(guò)程中的關(guān)鍵細(xì)胞活動(dòng)和分子機(jī)制,為研究神經(jīng)前體細(xì)胞行為和新皮層發(fā)育調(diào)控提供了全新的角度和方向
哺乳動(dòng)物大腦新皮層是神經(jīng)系統(tǒng)的最高級(jí)中樞,理解大腦新皮層的發(fā)育組裝和工作機(jī)制是腦科學(xué)乃至整個(gè)自然科學(xué)的終極目標(biāo)之一。研究大腦新皮層的發(fā)育及其調(diào)控機(jī)制有助于更好地理解其細(xì)胞組成和結(jié)構(gòu)特性,進(jìn)而推動(dòng)生理功能和運(yùn)行工作機(jī)制的認(rèn)知,同時(shí)對(duì)相關(guān)疾病的診斷治療有著至關(guān)重要的意義。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/IDG-麥戈文腦科學(xué)研究院/北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心/生命科學(xué)聯(lián)合中心時(shí)松海課題組在《自然神經(jīng)科學(xué)》 (Nature Neuroscience) 雜志在線發(fā)表了題為“乳酸代謝調(diào)控小鼠大腦新皮層血管生長(zhǎng)和神經(jīng)前體細(xì)胞行為”(Metabolic lactate production coordinates vasculature development and progenitor behavior in the developing mouse neocortex) 的研究論文。該研究從細(xì)胞代謝的角度出發(fā),首次闡明了發(fā)育早期大腦新皮層神經(jīng)前體細(xì)胞—放射狀膠質(zhì)前體細(xì)胞(Radial glia progenitor,RGP)—通過(guò)無(wú)氧糖酵解大量合成并分泌乳酸,刺激血管生長(zhǎng),并同時(shí)調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)以維持RGP對(duì)稱(chēng)增殖分裂性能的嶄新機(jī)制。
大腦新皮層發(fā)育是神經(jīng)系統(tǒng)和血管系統(tǒng)共同發(fā)育的過(guò)程,并且二者在進(jìn)程上呈現(xiàn)出空間和時(shí)間上的協(xié)調(diào)性。放射狀膠質(zhì)前體細(xì)胞(RGP)是大腦發(fā)育最為關(guān)鍵的一種神經(jīng)前體細(xì)胞,其有序分裂產(chǎn)生大腦皮層幾乎所有的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。在小鼠發(fā)育早期(E10.5-E11.5),大腦新皮層中幾乎沒(méi)有血管生長(zhǎng),此時(shí)RGP主要以對(duì)稱(chēng)分裂進(jìn)行增殖。伴隨著血管的生長(zhǎng),RGP也隨之改變其分裂方式,以不對(duì)稱(chēng)分裂進(jìn)行神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生。盡管這一現(xiàn)象早已被發(fā)現(xiàn),然而大腦新皮層發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)前體細(xì)胞RGP的行為與血管生長(zhǎng)之間相互調(diào)節(jié)的內(nèi)在機(jī)制依舊不清楚?
該研究基于單細(xì)胞代謝狀態(tài)分析,首先觀察到伴隨RGP譜系發(fā)生過(guò)程的進(jìn)行,RGP及其子代細(xì)胞具有不同的代謝狀態(tài)。在此基礎(chǔ)上,從基因表達(dá)、細(xì)胞代謝方式和代謝物積累三個(gè)方面展開(kāi)研究,發(fā)現(xiàn)進(jìn)行對(duì)稱(chēng)分裂的增殖型RGP會(huì)系統(tǒng)性高表達(dá)無(wú)氧糖酵解代謝相關(guān)基因和乳酸胞外轉(zhuǎn)運(yùn)子基因,表現(xiàn)出更強(qiáng)的無(wú)氧糖酵解代謝速率并合成和分泌大量乳酸;而進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)分裂的分化型RGP則選擇性高表達(dá)三羧酸循環(huán)中的關(guān)鍵基因,表現(xiàn)出更強(qiáng)的氧化磷酸化代謝速率和乙酰輔酶A的積累。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在大腦新皮層發(fā)育早期,因增殖型RGP具有更強(qiáng)的乳酸合成和胞外分泌能力,使大腦新皮層組織內(nèi)呈現(xiàn)高濃度乳酸微環(huán)境,促進(jìn)了血管的生長(zhǎng)。此外,乳酸代謝還可通過(guò)維持線粒體長(zhǎng)度來(lái)增加RGP增殖性能,抑制或阻斷乳酸合成代謝都會(huì)導(dǎo)致線粒長(zhǎng)度變短,從而導(dǎo)致RGP過(guò)早分化。
該研究從細(xì)胞代謝角度出發(fā),系統(tǒng)研究細(xì)胞代謝方式及相關(guān)代謝產(chǎn)物在調(diào)控大腦新皮層發(fā)育過(guò)程中的關(guān)鍵細(xì)胞活動(dòng)和分子機(jī)制,為研究神經(jīng)前體細(xì)胞行為和新皮層發(fā)育調(diào)控提供了全新的角度和方向,為更好的理解哺乳動(dòng)物大腦發(fā)育機(jī)制提供了重要的理論補(bǔ)充。
乳酸合成代謝調(diào)控大腦新皮層早期發(fā)育
清華大學(xué)生命學(xué)院時(shí)松海教授為本文的通訊作者,清華大學(xué)生命學(xué)院2017級(jí)博士研究生董曉翔為本文第一作者,清華大學(xué)生命學(xué)院張強(qiáng)強(qiáng)博士和馬健博士、清華大學(xué)生命學(xué)院2018級(jí)博士研究生于翔宇和2020級(jí)博士研究生王玎,以及達(dá)特茅斯學(xué)院本科生馬嘉明參與本文研究。該研究得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心和生物醫(yī)學(xué)測(cè)試中心的大力協(xié)助和支持。該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新群體基金、國(guó)家科技部腦科學(xué)與類(lèi)腦研究基金、北京市教育委員會(huì)卓越青年科學(xué)家計(jì)劃、北京市科技委員會(huì)科技計(jì)劃、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、生命科學(xué)聯(lián)合中心和北京腦科學(xué)與類(lèi)腦研究中心的資助。
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