今年2月，中國國家癌癥中心最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：我國每年有高達(dá)81.6萬人被確診為肺癌（占所有癌癥17.9%），因肺癌死亡的有71.5萬人（占所有癌癥23.8%），均居所有癌癥首位[1]。
近幾十年來，靶向治療改寫了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療范式，隨著NGS檢測(cè)技術(shù)的不斷革新，一些新的罕見突變?cè)絹碓蕉啾?a target="_blank" >診斷出來。EGFR 20號(hào)外顯子插入突變（EGFR exon20ins）就是其中一個(gè)。
雖然EGFR exon20ins僅占全部NSCLC的2%，但由于發(fā)病人群基數(shù)大，每年仍有超過一萬名新發(fā)肺癌患者攜帶這個(gè)突變，尤其在女性、非吸煙者和亞洲人中更為高發(fā)[2]。
治療肺癌的精準(zhǔn)靶向利器EGFR-TKIs（如吉非替尼、阿法替尼、奧希替尼等）對(duì)EGFR敏感突變陽性NSCLC患者效果顯著，但對(duì)EGFR exon20ins毫無辦法。究其背后原因，以上藥物分子很難有效結(jié)合到20號(hào)外顯子編碼的結(jié)構(gòu)域上，所以臨床效果甚至劣于培美曲塞+鉑類化療或化療聯(lián)合貝伐珠單抗[3]。
這就導(dǎo)致EGFR exon20ins患者預(yù)后和生存現(xiàn)狀極為觸目驚心，與EGFR敏感突變相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了75%，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)增加93%，五年生存率僅有8%[4]，中位生存期更是只有EGFR敏感突變類型的一半（16.5個(gè)月V.S. 33個(gè)月）。更加令人心寒的是，在其他腫瘤領(lǐng)域大殺四方的免疫治療對(duì)EGFR exon20ins亦是一籌莫展，效果差強(qiáng)人意[5-7]。不難看出，此類患者亟需有效的治療手段。
近日，由北京協(xié)和醫(yī)院王孟昭，臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院楊志新和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬Dana-Farber癌癥研究院Pasi A. J?nne領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊Cancer Discovery上發(fā)表重要研究成果[8]。
他們探索了口服、強(qiáng)效、不可逆和選擇性的EGFR exon20ins酪氨酸激酶抑制劑——Sunvozertinib（DZD9008）的臨床活性。從這個(gè)早期研究結(jié)果來看，總體人群客觀緩解率（ORR）為41.1%[8]。這一研究成果給EGFR exon20ins突變患者帶來新的希望。
論文首頁截圖
關(guān)注EGFR exon20ins的朋友肯定知道，美國FDA在2021年相繼批準(zhǔn)了Mobocertinib和Amivantamab用于治療EGFR exon20ins的成人NSCLC患者。
不過臨床數(shù)據(jù)顯示：Amivantamab僅有40%的客觀緩解率[9-10]，而Mobocertinib這一數(shù)據(jù)則只有28%[11]，并且在進(jìn)行Mobocertinib治療的患者中，有40%不可避免地產(chǎn)生3級(jí)及以上的副反應(yīng)，21%產(chǎn)生了3級(jí)及以上的嚴(yán)重腹瀉癥狀，導(dǎo)致不耐受而停藥[12-13]。雖說Mobocertinib和Amivantamab給EGFR exon20ins治療帶了新的曙光，但不甚理想的疾病緩解率和高發(fā)的3級(jí)及以上副反應(yīng)讓EGFR exon20ins的臨床治療需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有得到滿足。
以奧希替尼為骨架研發(fā)的Sunvozertinib，有望給EGFR exon20ins帶來新的希望。從Sunvozertinib的臨床前實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)來看：在A431細(xì)胞系中，與野生型EFGR相比，Sunvozertinib對(duì)EGFR exon20ins的選擇性是前者的1.4-9.6倍，特別insASV/insSVD/insNPH這三種亞型則表現(xiàn)出2.5-3.1倍的高度選擇性[8]。
由于EGFR exon20ins突變型在發(fā)生構(gòu)象改變后的蛋白結(jié)構(gòu)與野生型EGFR相似，靶向藥抑制突變蛋白的同時(shí)，也可能結(jié)合并抑制正常細(xì)胞中的野生型EGFR蛋白[14]，高選擇性可以在一定程度上避免劑量限制性毒性，降低副反應(yīng)發(fā)生率。
另外，在EGFR exon20ins（ins ASV亞型）的轉(zhuǎn)基因大鼠模型上，與空白對(duì)照相比，Sunvozertinib也展現(xiàn)出了更好的抗腫瘤效果（**P < 0.01）。即便實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)再好，那也只是萬里長(zhǎng)征的第一步，“是驢子是馬”終究要用臨床數(shù)據(jù)來“遛遛”。
正是基于以上臨床前研究數(shù)據(jù)，王孟昭等領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)起了早期臨床研究。
在2019年7月9日-2021年4月3日研究期間，研究人員在全球25個(gè)中心（WU-KONG1研究在美國、澳大利亞、韓國和中國臺(tái)灣的17個(gè)中心進(jìn)行；WU-KONG2研究在中國內(nèi)陸的8個(gè)中心同步開展）共納入了102名EGFR或HER2 20外顯子插入突變的NSCLC患者，其中62名患者（60.8%）伴有EGFR exon20ins，既往都接受過2線及以上的治療，包括之前已使用Amivantamab治療以及基線腦轉(zhuǎn)移的患者。
在試驗(yàn)人群中，每日服用一次Sunvozertinib，劑量遞增列隊(duì)的劑量范圍為50-400mg，劑量擴(kuò)展列隊(duì)為200-400 mg，最佳耐受劑量為400mg。
Sunvozertinib I/II期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
在這兩項(xiàng)正在開展的臨床研究（WU-KONG1和WU-KONG2）中，有56名攜帶EGFR exon20ins的患者被納入本次分析。
總的來看，Sunvozertinib治療劑量≥100mg/次/日對(duì)具有不同亞型的患者均有效，總體人群客觀緩解率（ORR）為41.1%，確定客觀緩解率（C-ORR）為37.5%。特別在基線腦轉(zhuǎn)移患者比例高達(dá)49%的300mg劑量組，ORR達(dá)48.4%，C-ORR為41.9%，疾病控制率（DCR）達(dá)90.3%，顯著優(yōu)于市面上的其他EGFR TKIs療效[8]。
Sunvozertinib在56名不同劑量列隊(duì)EGFR exon20ins患者中的緩解率
值得一提的是，在一些EGFR T790M和HER2 exon20ins雙突變的患者中，Sunvozertinib也展現(xiàn)了初步的抗腫瘤效果，值得今后更大樣本深入研究。
Sunvozertinib在56名EGFR exon20ins患者中的臨床效果
從安全性來看，患者的整體耐受性良好，不良反應(yīng)可控。其中常見不良反應(yīng)是腹瀉和皮疹，其中3級(jí)及以上不良反應(yīng)為腹瀉（4.9%），沒有發(fā)生3級(jí)及以上的皮疹反應(yīng)。與阿法替尼、達(dá)可替尼和Mobocertinib相比，Sunvozertinib展現(xiàn)出更低的因藥物相關(guān)不良事件導(dǎo)致永久停藥、減劑量及≥3級(jí)副反應(yīng)發(fā)生率[15-16]
在藥代動(dòng)力學(xué)方面，血藥濃度與劑量成呈正向依賴，且在人體中半衰期長(zhǎng)達(dá)約50小時(shí)，每日給藥一次即可保持血藥濃度穩(wěn)定，在≥100 mg的日劑量下，Sunvozertinib的谷底濃度能持續(xù)覆蓋pEGFR IC50，對(duì)患者友好，能夠提升臨床依存性。PK曲線平緩，藥物峰值和谷底濃度相差較小，有利于降低因藥物峰值濃度波動(dòng)過高所引起的不良反應(yīng)發(fā)生率。另外食物效應(yīng)試驗(yàn)結(jié)果表明：是否隨餐對(duì)藥物代謝沒有臨床意義上的影響。
基于以上數(shù)據(jù)，我們不難發(fā)現(xiàn)，Sunvozertinib具有良好的安全性、耐受性、PK/PD相關(guān)性和初步療效，有潛力成為一個(gè)更有效的全新靶向口服藥物，這為其進(jìn)一步臨床開發(fā)提供了依據(jù)。
不過，這個(gè)研究也存在一些局限性，例如：在基線腦轉(zhuǎn)移患者中觀察到的抗腫瘤活性，評(píng)估時(shí)并沒有將顱內(nèi)病變作為目標(biāo)參數(shù)，而且治療腦轉(zhuǎn)移的效果可能與相同劑量的奧希替尼無顯著性差異，未來的研究將有必要來證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)。另外，Sunvozertinib如果能在后續(xù)公布的PFS和OS兩個(gè)黃金指標(biāo)數(shù)據(jù)上顯著優(yōu)于Amivantamab和Mobocertinib，那么順利上市并盡早造?；颊卟耪娴乃闶侵溉湛纱?。
參考文獻(xiàn)：
1.GLOBOCAN2020,China.https://gco.iarc.fr/today/data/factssheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.
2.Vyse S, Huang PH. Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:5. Published 2019 Mar 8. doi:10.1038/s41392-019-0038-9.
3.Yasuda H, Ichihara E, Sakakibara-Konishi J, et al. A phase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 insertion mutation-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2021;162:140-146. doi:10.1016/j.lungcan.2021.10.006.
4.Girard N. WCLC 2020. Abstract MA04.07.
5.Yang G, Li J, Xu H, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: Molecular heterogeneity and treatment outcome from nationwide real-world study. Lung Cancer. 2020;145:186-194. doi:10.1016/j.lungcan.2020.03.014.
6.Oxnard GR, Lo PC, Nishino M, et al. Natural history and molecular characteristics of lung cancers harboring EGFR exon 20 insertions. J Thorac Oncol. 2013;8(2):179-184. doi:10.1097/JTO.0b013e3182779d18.
7.Beau-Faller M, Prim N, Ruppert AM, et al. Rare EGFR exon 18 and exon 20 mutations in non-small-cell lung cancer on 10117 patients: a multicentre observational study by the French ERMETIC-IFCT network. Ann Oncol. 2014;25(1):126-131. doi:10.1093/annonc/mdt418.
8.Wang M, Yang JC, Mitchell PL, et al. Sunvozertinib, a selective EGFR inhibitor for previously treated non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations.Cancer Discov.2022;candisc.1615.2021.doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1615.
9.Sabari JK, Shu CA, Park K, Leighl N, Mitchell P, Kim S, et al. Amivantamab in post-platinum EGFR Exon 20 insertion mutant non–small cell lung cancer [abstract OA04.04]. J Thorac Oncol.2021; 16: S108.
10.Park K, Haura EB, Leighl NB, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. J Clin Oncol. 2021;39(30):3391-3402. doi:10.1200/JCO.21.00662.
11.Zhou C, Ramalingam S, Li B, Fang J, Kim TM, Kim S, et al. Mobocertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions: results from EXCLAIM and pooled platinum-pretreated patient populations [abstract OA04.03]. J Thorac Oncol 2021; 16: S108.
12.Riely GJ, Neal JW, Camidge DR, et al. Activity and Safety of Mobocertinib (TAK-788) in Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations from a Phase I/II Trial. Cancer Discov. 2021;11(7):1688-1699. doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1598.
13.Zhou C, Ramalingam SS, Kim TM, et al. Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial [published correction appears in JAMA Oncol. 2022 Feb 24;:]. JAMA Oncol. 2021;7(12):e214761. doi:10.1001/jamaoncol.2021.4761.
14.Vasconcelos PENS, Kobayashi IS, Kobayashi SS, Costa DB. Preclinical characterization of mobocertinib highlights the putative therapeutic window of this novel EGFR inhibitor to EGFR exon 20 insertion mutations. JTO Clin Res Rep. 2021;2(3):100105.
15.Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222.
16.Cheng Y, Mok TS, Zhou X, et al. Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: Results from a randomized, open-label, phase 3 trial (ARCHER 1050). Lung Cancer. 2021;154:176-185.
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