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非酒精性脂肪肝（NAFLD），俗稱脂肪肝，是一種在肥胖人群中經(jīng)常出現(xiàn)的流行病。肝臟中的高脂肪含量是有害的，因?yàn)樗c糖尿病、高血壓和肝癌等嚴(yán)重健康問(wèn)題密切相關(guān)。在一項(xiàng)新的研究中，中國(guó)香港大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院助理教授Chi Bun Chan博士及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新的防止NAFLD的保護(hù)機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果于2022年4月1日在線發(fā)表在Hepatology期刊上，論文標(biāo)題為“Src homology 3 domain binding kinase 1 protects against hepatic steatosis and insulin resistance through the Nur77- fibroblast growth factor 21 pathway”。

肝臟是協(xié)調(diào)人體整體葡萄糖和脂肪代謝的重要器官。肝臟中的脂肪代謝紊亂將最終導(dǎo)致高血糖和高脂血癥，這是患上糖尿病、高脂血癥和肝癌的強(qiáng)大風(fēng)險(xiǎn)因素。據(jù)預(yù)測(cè)，NAFLD患者的數(shù)量將從2015年的8000萬(wàn)增加到2030年的1億。雖然脂肪在肝臟中堆積的結(jié)果已得到充分證實(shí)，但仍不清楚肝臟是否擁有任何防御機(jī)制來(lái)對(duì)抗這種損傷。

為了回答這個(gè)問(wèn)題，Chan團(tuán)隊(duì)檢查了高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠肝臟中的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)一種蛋白---SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合激酶（SBK1）---僅在肥胖小鼠肝臟中升高。SBK1是2001年首次發(fā)現(xiàn)的一種蛋白激酶，但沒(méi)有進(jìn)行后續(xù)研究以確定它在哺乳動(dòng)物中的功能。因此，這種新型蛋白的功能仍然未知。

Chan團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，脂肪酸的積累誘導(dǎo)小鼠肝臟中SBK1表達(dá)。他們還觀察到，肝臟中缺乏SBK1基因的小鼠---稱為“LSKO（liver-specific SBK1 knockout, 肝臟特異性SBK1基因敲除）”小鼠---在該組織中有更高的脂質(zhì)積累和纖維化。此外，LSKO小鼠顯示出不受控制的肝臟葡萄糖輸出和更高的血糖水平，并且對(duì)胰島素刺激的敏感性低于對(duì)照組，這些都是糖尿病產(chǎn)生的有力指標(biāo)。

Chan團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SBK1蛋白是防止過(guò)度脂質(zhì)積累的保護(hù)因子。圖片來(lái)自Maris S.Y. Chan and Dr Palak Ahuja。

除了動(dòng)物研究外，Chan團(tuán)隊(duì)還利用體外培養(yǎng)的細(xì)胞模型來(lái)回答SBK1基因如何控制肝臟中的脂質(zhì)代謝的問(wèn)題。他們發(fā)現(xiàn)SBK1會(huì)使Nur77磷酸化并增它的活性，其中Nur77是肝細(xì)胞中公認(rèn)的轉(zhuǎn)錄因子，用于控制脂肪酸攝取和脂質(zhì)合成。當(dāng)肝細(xì)胞中的SBK1蛋白活性受到破壞時(shí)，它們攝取了更多的脂肪酸，并出現(xiàn)了過(guò)度的脂質(zhì)積累，干擾了胰島素信號(hào)傳遞。令人驚訝的是，當(dāng)SBK1蛋白在體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞和LSKO小鼠中被剔除時(shí)，肝細(xì)胞中的另一種代謝激素---成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）---也下降了。鑒于FGF21是來(lái)自肝臟與其他外周器官（比如白色脂肪組織）溝通的重要激素，因此LSKO小鼠肝臟中FGF21激素分泌的減少損害了肝臟與其他器官的溝通，導(dǎo)致其他組織出現(xiàn)胰島素抵抗。

為了將他們的研究結(jié)果推廣到治療方面，Chan團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步測(cè)試了操縱肝臟中的SBK1蛋白活性是否能挽救肥胖的破壞性影響。利用腺病毒介導(dǎo)的基因遞送，他們?cè)诠秋嬍痴T導(dǎo)的脂肪肝小鼠肝臟中短暫地增加了SBK1蛋白的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪變性、炎癥、高脂血癥和高血糖等病理癥狀都得到了緩解。

Chan博士說(shuō)，“我們的研究結(jié)果清楚地表明，SBK1蛋白是脂質(zhì)代謝的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子，而這一點(diǎn)以前被忽視了。我們非常興奮地看到，增加它的活性可以有效地緩解脂肪肝引起的健康問(wèn)題。但我們?nèi)匀恍枰嗟难芯縼?lái)充分描述它的功能活性，以便我們能夠開(kāi)發(fā)SBK1激活劑作為這種常見(jiàn)肝病的新型治療劑?！保?a target="_blank" >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Palak Ahuja et al. Src homology 3 domain binding kinase 1 protects against hepatic steatosis and insulin resistance through the Nur77-fibroblast growth factor 21 pathway. Hepatology, 2022, doi: 10.1002/hep.32501.

2. Protective factor found against excess lipid accumulation in obese mice livers: Potential fatty liver disease treatment
https://medicalxpress.com/news/2022-04-factor-excess-lipid-accumulation-obese.html