腫瘤細(xì)胞葡萄糖攝取和細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的增加是信號(hào)通路過度激活的反應(yīng)。然而，關(guān)于逆行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，糖酵解酶通過調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶的活性知之甚少。己糖激酶2 (HK2)催化葡萄糖代謝的第一步，在癌細(xì)胞中高表達(dá)，因此被認(rèn)為是癌細(xì)胞的標(biāo)志。HK2在腫瘤發(fā)生中的作用被歸因于其葡萄糖激酶活性。糖原合酶激酶3 (GSK3)是一種Ser/Thr激酶，在許多重要的細(xì)胞過程中發(fā)揮重要作用，如細(xì)胞增殖、凋亡、代謝和癌癥進(jìn)展。
近日，發(fā)表在Nat Commun上的一篇題為"A non-catalytic scaffolding activity of hexokinase 2 contributes to EMT and metastasis"的研究性論文揭示了HK2影響GSK3活性的一種新機(jī)制。該項(xiàng)研究結(jié)果表明，HK2能夠隔離GSK3，抑制其活性和對(duì)靶標(biāo)的可及性。
在本研究中，研究人員揭示了一種激酶獨(dú)立的HK2活性，有助于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，HK2結(jié)合并隔離糖原合成酶激酶3 (GSK3)，并作為支架與蛋白激酶a (PRKAR1a)調(diào)控亞基和GSK3β形成三元復(fù)合物，促進(jìn)GSK3β磷酸化和PKA抑制。在體外，HK2與PRKAR1a、GSK3β和PKA催化亞基形成復(fù)合物，促進(jìn)環(huán)AMP磷酸化GSK3β。因此，HK2起著A型激酶錨定蛋白(AKAP)的作用。然而，G6P使HK2變構(gòu)改變，破壞了HK2與GSK3β和PRKAR1a的結(jié)合。在體內(nèi)，G6P或2DG6P的積累通過使GSK3解離并增加其對(duì)PP2A的敏感性，顯著降低了GSK3α和GSK3β在Ser21或Ser9上的抑制磷酸化。
圖 HK2以PKA依賴的方式影響GSK3β磷酸化，并以2-DG依賴的方式與PRKAR1a和GSK3β相互作用
GSK3β磷酸化的蛋白質(zhì)通常會(huì)發(fā)生降解。研究發(fā)現(xiàn)，HK2持續(xù)增加了GSK3靶基因MCL1、NRF2和 SNAIL的水平和穩(wěn)定性，這與HK2對(duì)GSK3活性的影響一致。其中，HK2對(duì)SNAIL的穩(wěn)定性影響最大，因?yàn)槌艘种艷SK3， HK2激酶的活性還介導(dǎo)SNAIL糖基化，從而阻止其被GSK3磷酸化。
上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)在乳腺癌轉(zhuǎn)移中起重要作用，研究人員在乳腺癌轉(zhuǎn)移小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)HK2的缺乏降低了SNAIL蛋白水平，抑制了SNAIL介導(dǎo)的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移。最后，研究結(jié)果顯示，腫瘤發(fā)生后系統(tǒng)性的HK2缺失可抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移，該結(jié)果與藥物治療效果相似。
本研究為靶向調(diào)控HK2抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移提供了理論支持。（生物谷Bioon.com）
參考文獻(xiàn)：Blaha， C.S.， Ramakrishnan， G.， Jeon， SM. et al. A non-catalytic scaffolding activity of hexokinase 2 contributes to EMT and metastasis. Nat Commun 13， 899 (2022). https：//
doi.org/10.1038/s41467-022-28440-3
